Диссертация (1154743), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Стимуляцияэкспрессии Е-селектина осуществляется с участием JNK и МАРК р38сигнальных путей, и является NFkВ-зависимой [122].Лигандами для связывания Е-селектина являются сиализированныеолигосахаридные группировки (сиалил-Льюис А/X), в том числе в составегликопротеина Е-селектин лиганд-1 (ESL-1), PSGL-1, расположенные награнулоцитах и в меньшем количестве на моноцитах и Т- лимфоцитах клетках памяти [77]. На поверхности опухолевых клеток в качестве лигандовE-селектина могут выступать CD44, рецептор смерти-3 (DR3), лизосомассоциированные мембранные гликопротеины – LAMP-1 и LAMP-2 [120].
Наповерхности нейтрофилов функцию лиганда Е-селектина выполняютгликосфинголипиды и близкие им структуры [103].ФункциональноеназначениеE-селектиназаключаетсявовзаимодействии между лейкоцитами и эндотелием накопление лейкоцитовкрови, что обеспечивает привлечение лейкоцитов в ткани при воспалении.Показано,чтоЕ-селектинявляетсяпосредником,обеспечивающиммедленный роллинг (скорость менее 5 мкм/с) нейтрофилов на поверхностиэндотелиальных клеток, активированных цитокинами как в условиях in vitro,38так и in vivo.
Установлено, что дефицит Е-селектина, либо его блокадаантителами у мышей блокирует медленный роллинг лейкоцитов ивоспалительную реакцию, индуцируемую ФНО-α [69].Установлено, что Е-селектин обеспечивает привлечение и адгезию нетолько лейкоцитов, но и предшественников эндотелиальных клеток, чтоспособствует миграции эндотелиальных клеток и формированию капилляров.На модели ишемии конечностей у мышей было продемонстрировано,введение аденовирусного вектора Е-селектина существенно повышаетобразование капилляров и перфузии, а также снижает выраженность некроза,вызываемого ишемией. При этом гиперэкспрессия Е-селектина потенцируетобразование новых сосудов как изолированно, так и в комбинации свведением предшественников эндотелиальных клеток [99].
Следовательно,гиперэкспрессия Е-селектина необходима для адгезии циркулирующихпредшественников эндотелиальных клеток и ангиогнеза.В настоящее время появились данные о роли Е-селектина в патогенезеразличных заболеваний. Показано, что данные молекулы адгезии вовлеченыв патогенез воспалительных и аллергических заболеваний и, в частности,бронхиальной астмы, атопического дерматита, псориаз и других [218]. Убольных бронхиальной астмой Е-селектин способствует инфильтрациилейкоцитами стенок дыхательных путей.
Полиморфизм гена, кодирующегоЕ-селектина, рассматривается как генетический фактор, определяющийтяжесть течения бронхиальной астмы [104]. По некоторым данным, Еселектинучаствуетвраннихстадияхпатогенезаатеросклерозаиэкспрессируется на поверхности эндотелии атеросклеротических поражений,особенно при наличии субэндотелиальной лейкоцитарной инфильтрации[100].Следует также отметить, что наличие лигандов E-селектина наповерхности опухолевых клеток, полученных от пациентов с раком толстойкишки, простаты, молочной железы, поджелудочной железы, легких,обусловливает роль данной молекулы в метастазировании [156, 215].39Таким образом, Е-селектин является индуцибельно эксперессируемойэндотелиоцитами молекулой, которая обеспечивает различные вариантымежклеточных взаимодействий: медленный роллинг лейкоцитов, адгезиюциркулирующих предшественников эндотелиальных клеток, гематогенноеметастазирование опухолевых клеток.Анализ данных литературы позволяет заключить, что адгезивныемолекулы семейства селектинов появляются на поверхности эндотелиальныхклеток на ранних этапах их активации.
Увеличение экспрессии Р-селектинана поверхности эдотелиоцитов происходит за счет мобилизации телецВейбла-Палада, которые представляют собой его внутриклеточное депо, а Еселектина за счет индукции транскрипции соответствующего гена. ПоэтомувременныепаттерныэкспрессииР-иЕ-селектиновнамембранеэндотелиоцитов различны (появление Р-селектина происходит значительнобыстрее и его присутствие на мембране менее продолжительно). Регуляцияэкспрессии данной группы адгезивных молекул осуществляется различнымифакторами:провоспалительнымицитокинами(главнымиизкоторыхявляются ФНО и ИЛ-1), гистамином, тромбином, активными формамикислорода, гипоксией, уровнем глюкозы, условиями тока крови. Обеспечениеначальных этапов адгезии – роллинга лейкоцитов, адгезии предшественниковэндотелиоцитов, а также связывание лигандов раковых клеток селектинамисосудистой стенки обусловливает их участие в патогенезе различныхзаболеваний, в том числе сердечно-сосудистой системы и метастазированииопухолей.1.3.Изменениеэкспрессииадгезивныхмолекулэндотелиясосудистой стенки при воспалительных заболеваниях пародонтаВ предыдущем разделе литературного обзора приведены данныелитературы,свидетельствующиеотом,чтоважнымистимуляторамиэкспрессии адгезивных молекул на поверхности являются цитокины.
При этомосновнымистимуляторамиэкспрессии40адгезивныхмолекулсемействаселектинов и суперсемейства иммуноглобулинов являются ИЛ-1 и ФНО.Отечественныеизарубежныеавторыуказывают,чтоубольныхсвоспалительными заболеваниями пародонта повышены концентрации этихцитокинов в десневой жидкости и в сыворотке крови [35, 45, 121]. Изменениебаланса про- и противовоспалительных цитокинов имеет большое значение впатогенезе воспалительных заболеваний пародонта, так как играет ключевуюроль в формировании хронического воспаления в тканях пародонта, амикробный фактор выступает в качестве триггера запускающего этотпатологический процесс [36].Кроме того, следует отметить, что воспаление втканях пародонта вызывает ряд метаболических нарушений [30, 36], что такжеможет являться стимулом для изменения экспрессии адгезивных молекул.В настоящее время показано, что пародонтопатогенная микрофлора вусловиях in vitro обладает способностью стимулировать продукцию адгезивныхмолекул эндотелиальными клетками.
Так, показано, что инфицированиекультур эндотелиальных клеток человека Porphyromonas gingivalis вызываетувеличение экспрессии на их поверхности ICAM-1, VCAM-1, E-селектина [85,137, 239]. Кроме того, способность индуцировать экспрессию ICAM-1, VCAM1, E-селектина на поверхности эндотелиальных клеток коронарных артерийчеловека у разных штаммов Porphyromonas gingivalis не одинакова, чтосвидетельствует о наличии различных патогенетические механизмов влиянияданного возбудителя на эндотелий сосудистой стенки [189].
В культуреэндотелиальных клеток показано, что протеазы Porphyromonas gingivalisподавляют экспрессию РЕСАМ-1, в отличие от VCAM-1 и ELAM-1, наповерхности эндотелиоцитов. При этом снижение экспрессии РЕСАМ-1,вызываемое Porphyromonas gingivalis полностью ингибируется в присутствииингибитора цистеиновых протеиназ (Nα-р-тозил-L-лизин-хлорметилкетона). СпомощьюВестерн-блоттингаииммунофлюоресцентноймикроскопииобнаружено, что протеазы Porphyromonas gingivalis вызывает ослаблениемежклеточных контактов в монослое эндотелиальных клеток, что коррелируетсо снижением экспрессии РЕСАМ-1.
Ослабление межклеточных контактов41сопровождалосьнейтрофиловповышениемчерезтранспортаэндотелиальныйальбуминамонослой,тоитрансмиграцииестьповышениемпроницаемости эндотелия [112]. Было показано, что не только Porphyromonasgingivalis, но и другие пародонтопатогенные бактерии оказывают влияние наэкспрессию адгезивных молекул эндотелием сосудистой стенки. Установлено,что Eikenella corrodens индуцирует фосфорилирование ERK1/2 (p44/42) и р38 вкультуре эндотелиальных клеток и вызывает гиперэкспрессию на ихповерхности ICAM-1, VCAM-1 и Е-селектина [214]. Кроме того, в условияхэксперимента на животных показано, что Fusobacterium nucleatum обладаетспособностью индуцировать экспрессию эндотелиальными клетками ICAM-1,VCAM-1 и E-селектина [114].В литературе имеется небольшое количество клинических данных,свидетельствующих об изменении экспрессии адгезивных молекул (в основномICAM-1 и VCAM-1) эндотелием сосудов пародонта при воспалении [204].
Так,гистохимически в биоптатах пародонтальных тканей выявлено увеличениеэкспрессии эндотелием ICAM-1, ELAM-1 и VCAM-1 при воспалении [108].Однако, в других исследованиях быдло показано снижение содержания VCAM1 в гомогенате тканей пародонта при воспалении [201]. В работе [155]показано, что содержание ICAM-1 в тканях десны выше при пародонтите, чемпри гингивите, VCAM-1 экспрессируется при пародонтите в глубокорасположенной соединительной ткани. У больных с воспалительнымизаболеваниями пародонта обнаружено увеличение концентрации растворимойICAM-1 в десневой жидкости. [123].
Однако авторы указывают, что повышениеконцентрации растворимой ICAM-1 в десневой жидкости не являетсяспецифичным для какой-либо конкретной нозологии и коррелирует с наличиемзубных бляшек и воспаления в тканях пародонта [123]. Недавние исследованияS.J. Leishman, G.J. Seymour и P.J.экспериментальномгингивитеуFord свидетельствуют, что прииспытуемыхпроисходитувеличениеконцентраций ICAM-1 в сыворотке крови, что свидетельствует, с однойстороны, о возникновении системных проявлений воспалительной реакции уже42на самых ранних стадиях болезни [158]. В работе [183] было показано, что припародонтите в сыворотке крови возрастает содержание растворимой формыVCAM-1.Динамика изменений концентраций в сыворотке крови растворимыхформ адгезивных молекул при лечении воспалительных заболеваний пародонтатакже описывается лишь в очень небольшом количестве работ.
Было показано,что хирургическое лечение пародонтита приводит к кратковременномуподъему (в первые сутки) и дальнейшему снижению концентрации Е-селектинав сыворотке крови [81]. В тоже время установлено, что у пациентов сагрессивным пародонтитом на фоне проводимой терапии происходит снижениеконцентрации в сыворотке крови Е-селектина, в отличие от ICAM-1 и VCAM-1[138].Таким образом, пародонтопатогенные бактерии обладают способностьюстимулировать экспрессию адгезивных молекул в культуре эндотелиальныхклеток.
У больных гингивитом и пародонтитом выявлено изменениеэкспрессии адгезивных молекул эндотелием сосудов в тканях пародонта.Однако данных об изменении концентраций в сыворотке крови у больных своспалительными заболеваниями пародонта растворимых форм адгезивныхмолекул крайне мало, то есть системные проявления нарушения экспрессииэтих молекул при пародонтите и гингивите в настоящее время изученынедостаточно.Проведенный анализ данных литературы позволяет заключить, чтоэндотелиальная дисфункция является важным звеном всех, в том числе самыхранних,стадийпатогенезавоспалительныхзаболеванийпародонта.Дисфункция эндотелия при воспалительных заболеваниях пародонта носитсистемный характер и сопровождается нарушением всех основных функцийэндотелиоцитов. Изменения количества и локализации адгезивных молекулсемейства селектинов и суперсемейства иммуноглобулинов характеризуютструктурно-функциональноесостояниеэндотелиальныхклетокисопровождают динамику его изменения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
