Диссертация (1154743), страница 6
Текст из файла (страница 6)
PECAM-1опосредованные эффекты на формирование атеросклеротических бляшекзначительно зависят от условий кровотока, что подчеркивает важностьмеханосенсорной функции данной молекулы [223].Таким образом, PECAM-1 экспрессируется в области межклеточныхконтактовэндотелиальныхклеток.Количествоилокализацияэкспрессированых молекул значительно варьирует. Функциональная рользаключаетсяPECAM-1вформированиимежклеточныхконтактовэндотелиоцитов, регуляции миграции лейкоцитов и ангиогнеза. PECAM-1являетсяклеточныммехносенсоромобеспечиваярегуляциюрядаферментных систем и экспрессии генов.Адрессин 1 типа является трансмембранным гликопротеином смолекулярной массой 60 кДа, внеклеточная часть которого состоит из двухиммуноглобулин-подобных доменов, а также муцин-подобных участков.MAdCAM-1 конститутивно экспрессируется на высоком эндотелии венул вПейеровых бляшках и брыжеечных лимфатических узлах, а также сосудахсобственной пластинки слизистой оболочки кишечника [68]. ЭкспрессияMAdCAM-1наэндотелиальныхклеткахкишечникастимулируетсяпровоспалительными цитокинами, таки как, ФНО-α, ИЛ-1β и регулируется33различными механизмами сигнализации с участием как NFкВ, так ифосфатидилинозитол-3-киназы [167].
Кроме того, экспрессия MAdCAM-1обратно пропорционально плотности клеток: более высокие уровниMAdCAM-1 найдены при низкой плотности клеток. Это означает, что вновообразованных сосудах, большее количество MAdCAM-1 может бытьдоступным для связи с лейкоцитарными рецепторами данных молекул [58].Функциональная роль MAdCAM-1 заключается в обеспечении миграциилейкоцитов в слизистую оболочку за счет взаимодействия с α4β7 интегрином[89, 221].В настоящее время известно, что гиперэкспрессия MAdCAM-1 наповерхностиэндотелияявляетсяважнымзвеномпатогенезарядавоспалительных заболеваний кишечника: неспецифический язвенный колит,болезнь Крона и др.
[206].Таким образом, MAdCAM-1 является конститутвно экспрессируемойадгезивной молекулой эндотелия микроциркуляторного русла кишечника,обеспечиваятрансэндотелиальнуюмиграциюлейкоцитов.ЭкспрессияMAdCAM-1 повышается при хронических воспалительных заболеванияхкишечника.Анализ данных литературы позволяет заключить, что адгезивныемолекулыиммуноглобулиновогосуперсемействавовлеченыврядфизиологических и патологических сигнальных механизмов, реализуемых вэндотелии сосудистой стенки. Адгезивные молекулы данной группы могутконститутивно присутствовать на мембране эндотелиоцитов (ICAM-2,узловыемолекулыколичестваадгезии,ICAM-1)илиESAM,PECAM,экспрессироватьсяMAdCAM,толькопринебольшиеактивацииэндотелиальных клеток (VCAM-1).
Следует отметить, что количество илокализация конститутивно экспрессируемых молекул адгезии даннойгруппы не являются постоянными и значительно меняются под влияниемсамыхразнообразныхстимулов.Экспрессияадгезивныхмолекулсуперсемейства иммуноглобулинов регулируется множеством факторов:34механическими (условия тока крови, плотность эндотелиальных клеток),метаболическими (уровень глюкозы, липидный профиль, концентрациягомоцистеина), а также рядом биологически активных веществ, и в первуюочередь, цитокинами (важнейшими регуляторами являются ФНО-α, ИЛ-1).Сигнальные механизмы, осуществляемые при участии этой группыадгезивных молекул, сложны и включают в себя как межклеточную, так ивнутриклеточную сигнализацию.
Передача сигналов внутрь эндотелиальныхклеток при связывании молекул адгезии суперсемейства иммуноглобулиновсопровождается изменением транскрипции генов, активности целого рядаферментных систем клетки, цитоскелета.суперсемействаиммуноглобулиновФункции адгезивных молекулзаключаютсявформированиимежклеточных контактов между эндотелиоцитами, обеспечении конечныхэтапов адгезии и трансэндотелиальной миграции лейкоцитов, регуляциипроницаемости эндотелия для различных веществ, процессов миграцииэндотелиальных клеток и ангиогенеза. Изменение экспрессии адгезивныхмолекул суперсемейства иммуноглобулинов на поверхности клеточноймембраныявляетсянеотъемлемымзвеномразвитияраннихэтаповдисфункции эндотелиальных клеток.1.2.2. СелектиныСелектины являются трансмембранными гликопротеинами, состоящимииз одной полипептидной цепи. В своем составе селектины имеют лектин–подобный (связывающие углеводные остатки) домен, что и определилоназвание семейства, а также EGF (эпидермальный фактор роста)-подобный иSCR (короткие консенсусные повторы) домены.
Существует 3 подгруппыселектинов: L-, E-, P-селектины. На поверхности эндотелия могут находитьсяP- и E-селектины, а L-селектин экспрессируются на мембране лейкоцитов[235].Р-селектин, представляет собой гликопротеид с молекулярной массой140 кДА, содержащий 830 аминокислотных остатков. Р-селектин состоит из35внеклеточной части, которая включает лектин-подобный, EGF-подобный и 9SCR доменов, трансмембранного участка и цитоплазматического хвоста. Рселектинконститутивноэкспрессируетсяэндотелиоцитамиимегакариоцитами и депонируется в тельцах Вейбла-Палада эндотелиальныхклеток и альфа-гранулах тромбоцитов [160].Регуляция экспрессии Р-селектина на поверхности эндотелиоцитовосуществляется двумя различными механизмами, имеющими выраженныевидовые особенности.
Суть первого механизма заключается в быстроймобилизацииР-селектинаизтелецВейбла-Паладанаповерхностьплазматической мембраны, осуществляемой под влиянием тромбина,гистамина, провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода [153].При этом не требуется активации синтеза белка, мобилизация происходит втечение 2 минут, достигая максимуму к 10 минутам и продолжается около 3х часов [70]. Этот механизм является преобладающим в регуляцииэкспрессии Р-селектина на мембране эндотелиальных клеток у человека иреализуется у животных. Другой механизм связан изменением транскрипциигена Р-селектина под влиянием провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ1β). У мышей провоспалительные цитокины и липополисахариды бактерийувеличивают содержание мРНК и P-селектина в эндотелиальных клеток как вусловиях in vitro, так и in vivo.
Активация гена Р-селектина ассоциирована срегуляторными системами факторов транскрипции: NFkB, ATF -2 и другими.Этот сигнальный путь сохраняется у всех млекопитающих за исключениемчеловека и приматов, что обусловлено особенностями промоутера гена Рселектина. В условиях in vitro показано, что ФНО-α не только неувеличивает, но даже уменьшает содержание мРНК P –селектина и снижаетР-селектин-опосредованную адгезию в условиях in vivo [86].
Некоторыеисследования свидетельствуют, что регуляция экспрессии Р-селектинаосуществляется системой оксида азота. В частности введение ингибиторовсинтазы оксида азота повышает экспрессию Р-селектина на эндотелиоцитах[127]. Ингибирующий эффект на экспрессию Р-селектина оксида азота36опосредованчерезактивациюрастворимойгуанилатциклазыэндотелиальных клеток [62]. Кроме того, показано, что экспрессия Рселектинанаповерхностиэндотелиальныхклетокрегулируетсяметаболическими факторами, в частности, снижается под влияниемагликемии и повышается под влиянием гипоксии [168].Р-селектин связывается с углеводными остатками сиалил-Льюис X.Основным рецептором Р-селектина является Р-селектин гликопротеинлиганд-1(PSGL-1),экспрессируемыхнаповерхностилейкоцитов.Взаимодействие P-селектина и РSGL-1 обеспечивает ряд межклеточныхвзаимодействий, и, в частности, быстрый роллинг лейкоцитов в процессеострого воспаления [186], адгезию тромбоцитов к активированномуэндотелию [195], метастазирование опухолевых клеток [116].Повышенная экспрессия P-селектина наблюдается при нестабильнойстенокардии,остроминфарктемиокарда,инсультеизаболеванияхпериферических артерий.
Повышенная экспрессия Р-селектина можетслужить маркером при онкологических заболеваниях легких, молочнойжелезы, почек и кишечника [187].Таким образом, при активации эндотелиальных клеток происходитбыстрая экспрессия Р-селектина на их поверхности.
Экспрессия Р-селектинана эндотелиоцитах обеспечивает их взаимодействие с лейкоцитами итромбоцитами при воспалительной реакции, а также клетками опухолей риметастазировании.Е-селектин является гликопротеином с молекулярной массой 107-115кДА (в зависимости от степени гликозилирования), содержащим 610аминокислотных остатка. Е-селектин состоит из внеклеточной части, котораявключаетлектин-подобный,EGF-подобныйи6SCRдоменов,трансмембранного участка и цитоплазматического хвоста. Экспрессия Еселектин является индуцибельной, и на интактном эндотелии он практическине обнаруживается [208]. Модуляторами экспрессии Е-селектина намембране эндотелиальных клеток выступают факторы различной природы и,37в частности, механические стимулы (условия кровотока и напряжение сдвигаи провоспалительные цитокины [163].
Мощными стимуляторами экспрессииЕ-селектина на поверхности эндотелиоцитов являются провоспалительныецитокины такие, как ФНО-α и ИЛ-1β [130]. Максимальная экспрессия (до 750молекул /мкм2) достигается быстро (через 4-6 ч после стимуляциицитокинами), однако не является продолжительной и резко снижается последостижения пика, заканчиваясь через 24-48 часов. Изменение условийкровотока (напряжение сдвига) является важным модулятором количестваданной молекулы на поверхности эндотелия. Показано, условия потокаоказывают значительное влияние на цитокин-индуцированную экспрессиюЕ-селектина. При этом отмечена зависимость от комбинации во временицитокинового и механического стимулов, а также параметров напряжениясдвига таких, как продолжительность и интенсивность [129].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
