Диссертация (1154497), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Металлы, входящие в структуру SODCu,Zn-SODобеспечиваютвысокуюустойчивостьферментаквнешнимвоздействиям. Медь-цинкзависимая (Cu,Zn-SOD; SOD1) является главнымцитозольным изоферментом, однако ее также выделяют в ядрах, пероксисомах,лизосомах и митохондриях клеток эукариот.
Основная часть ферментасодержится в цитозоле, в межмембранном пространстве митохондрий и наповерхностипероксисом.Вовнеклеточномматрикседисмутациюсупероксиданиона осуществляет экстрацеллюлярная форма SOD (Э-SOD; SODЗ),впервые выделенная в 1982 году Стефаном Л. Марклундом. Если Cu,Zn-SODсекретируется практически всеми клетками организма, то Э-SOD синтезируетсяпреимущественногладкомышечнымиклетками,альвеолоцитамиIIтипа,лѐгочными макрофагами и некоторыми линиями фибробластов.
Широкое участиесупероксидных радикалов в ферментативных реакциях синтеза простагландинов иметаболизма ксенобиотиков, а также клеточной пролиферации и экспрессииопределѐнных генов, позволяет рассматривать SOD как фермент, выполняющийне только защитную, но и регуляторную функции, будучи ключевым звеномсистемы регуляции стационарной концентрации О-2. По данным исследованийснижение активности SOD способствует усилению патологических процессов,сопровождающихся развитием ОС [Marklund S.L., 1982; Str&lin P., 1995; LoendersB., 1998; Orallo F., 2002; Gutteridge J.M.C., 2005; Меньщикова Е.Б., 2006;Волыхина В.Е., 2009].KAT (КФ 1.11.1.6, систематическое название «перекись-водорода: перекисьводорода-оксидоредуктаза») – гемсодержащий фермент, который катализирует35гетеролитическоефизиологическихрасщеплениеусловияхО-О-связикаталазнаявперекисиактивностьводорода.ферментаизВклетокмлекопитающих примерно в 10000 раз выше, чем пероксидазная. KAT всегдаприсутствует в системах, где осуществляется транспорт электронов с участиемцитохромов, т.
е. там, где образуется токсичный для клетки пероксид водорода.Она локализована преимущественно в пероксисомах клетки и цитоплазме. KATотносится к ферментам, которые наиболее длительно сохраняют свою высокуюактивность, почти не требуют энергии активации, скорость реакции этого энзималимитируется лишь скоростью диффузии субстрата к активному центру. Поструктуре KAT является тетрамером, содержащим по одной прочно связаннойгемовой простетической группе на субъединицу.
В организме человека иживотных максимальное содержание фермента обнаружено в эритроцитах, атакже в печени и почках. В клетках KAT локализована преимущественно (80%) впероксисомах (в гепатоцитах на каталазу приходится 40% белка пероксисом), вцитозоле выявляется около 20% от общего содержания фермента [ШинкаренкоН.В., 1982; Абрамова Ж.И., 1985; Kirkman H.N., 1999; Меньщикова Е.Б., 2006;Виткина Т.И., 2007; Рязанцева Л.Т., 2011].1.4 Перекисное окисление липидовВо всех тканях аэробных организмов наблюдается СРО липидов, главнымобразом в мембранах и липопротеиновых структурах, и является вырожденноразветвленным цепным процессом. ПОЛ – важнейший и многогранныйбиохимическийпроцесс,которыйвзависимостиотконцентрацииобразовавшихся АФК может оказывать прямо противоположные биологическиеэффекты: при нормальной концентрации – регуляторный, обеспечивающийнормальную жизнедеятельность клеток и организма в целом, при избыточнойконцентрации – токсический.
Весь процесс ПОЛ делят на стадии: зарождениецепей, развитие цепных реакций и их разветвление, обрыв цепей. На начальнойстадии зарождения цепей из валентно-насыщенных молекул липидов вбиологических системах образуются СР. Зарождение цепей с образованием36первичных радикалов может происходить под действием экзогенных физическихили химических факторов. При ряде патологических процессов инициирующиеокисление радикалы имеют преимущественно эндогенное происхождение ивозникают в результате активации ферментных радикалгенерирующих систем.Образующиесявэнзиматическихреакцияхсравнительномалоактивныесупероксидный анион-радикал и оксид азота, а также пероксид водорода, какправило, не способны непосредственно инициировать процессы ПОЛ, однако врезультате ряда последовательных реакций с участием ферментов и ионовметаллов переменной валентности они могут давать начало высокореакционнымгидроксильным радикалам, гипогалогенным кислотам, синглетному кислороду,оксидам азота, обладающим энергией, достаточной для разрыва С-Н-связей иобразования первичных липидных радикалов.
Присутствие в структурах липидовнепредельных фрагментов способствует их лѐгкому окислению. Принципиальноезначение для протекания ПОЛ имеет накопление в процессе окисленияперекисных соединений. Энергия пероксидной связи О-О в 3 раза меньше, чемэнергия связей С–С или С=С, поэтому липидные перекиси – неустойчивыесоединения, легко подвергающиеся дальнейшим превращениям с образованиемболее стабильных вторичных продуктов окисления: альдегидов, кетонов, спиртов,низкомолекулярныхкислот(муравьиной,уксусной,масляной),атакжеэпоксисоединений, многие из которых токсичны для клеток [Dodge J.T., 1966;Меньщикова Е.Б., 2006; Gahalain N, 2011].ПОЛ необходимо для физиологических процессов, для синтеза рядабиологически активных веществ, в том числе при фагоцитозе, пиноцитозе,обновлении фосфолипидов мембранных структур, при иных процессах.
Ворганизме человека процессы ПОЛ имеют большое значение для обновлениялипидов мембран клеток и посредством этого поддержания структурногогомеостаза. Однако при патологии ПОЛ нарушает структуру и функциюфосфолипидов и мембранный транспорт, деполимеризуются и агрегируютсямолекулы, окисляются аминокислотные остатки, изменяется конформациябелков, инактивируются ферменты. Поэтому разные по своим свойствам АОС37необходимы для поддержания активности ПОЛ на стационарном уровне вусловиях значительных изменений активности образования радикалов [ЖуравлѐвА.И., 1983; Sun Y., 1990; Воскресенский О.Н., 1992; Терехина Н.А., 1992;Петрович Ю.А., 2002; Kong W., 2005; Young M.M., 2013].Действие внешних прооксидантов и активация эндогенных механизмовгенерации АМК приводят к напряжению механизмов АОЗ и развитию ОС,который может проявляться на клеточном, тканевом и организменном уровнях.ОС – важный патогенетический фактор многих заболеваний.
Известно, чтовоздействие антибиотиков на организм человека является одним из факторов,провоцирующих образование СР, что, в свою очередь, приводит к накоплениюпродуктов ПОЛ. При усилении липопероксидации в клетках интенсифицируютсяпроцессы, приводящие к инактивации или трансформации активности ферментов,накоплению инертных продуктов полимеризации и одновременно с этимнарушению процессов регенерации тканей. Чрезмерное накопление продуктовПОЛ и низкая активность антиокислительных ферментов приводят к затяжномутечению заболевания, а в ряде случаев создают условия для хронизации процессаи приводит клетку к гибели [Halliwell B, 1985; Halliwell B., 1987; МетельскаяВ.А., 2005; Магомедов Р.К., 2007; Кошкин Е.И., 2010].К первичным продуктам ПОЛ относятся циклические эндоперекиси иалифатические моно- и гидроперекиси (AGP), так называемые липопероксиды идиеновые конъюгаты.
На первых стадиях 92-98 % всех продуктов окислениясоставляютгидроперекиси,образованиюкоторыхпредшествуетгидроперекисный радикал ROO* (образуется в акте одноэлектронного окисления споявлением сопряженных двойных связей). Диеновые конъюгаты относятся ктоксическим метаболитам, которые оказывают повреждающее действие налипопротеиды, белки, ферменты и нуклеиновые кислоты. Липопероксидыявляются весьма нестойкими и подвергаются дальнейшей окислительнойдегенерации. При этом накапливаются вторичные продукты окисления, наиболееважными из которых являются ненасыщенные альдегиды (MDA). КонцентрацияMDA прямо пропорциональна интенсивности процессов пероксидации липидов,38увеличение концентрации – свидетельство усиленного ПОЛ и срыва АОЗ.УровеньAGPииспользуютMDAдляоценкиактивностиПОЛиантиоксидантного эффекта препаратов [Банкова В.В., 1990; Парфенов А.Л., 1997;Girotti A.W., 1998; Тарасов Н.И., 2002; Курашвили Л.В., 2003; Воробьева Н.Ю.,2006; Камышников В.С., 2009; Fliesler S.J., 2010].1.4.1 Возможность коррекции перекисного окисления липидовПри физиологическом срыве системы АОЗ (в условиях патологическогопроцесса) процессы СРО лавинообразно разветвляются в тканях.
Нарушениеокислительно-антиокислительного баланса вызывает повреждения, выявляемыена уровне мембран, затем ткани (органа) и целого организма. Нарушение системрегуляции свободно-радикальных процессов может приводить к развитиюсопутствующих патологических состояний. В связи с этим актуальное значениеприобретает проблема фармакологической коррекции свободно-радикальныхпроцессов с помощью экзогенных препаратов, оказывающих антиоксидантное иантигипоксантное действие.
Антиоксиданты приобрели важное значение длямедицинывсвязисихспособностьюингибироватьпроцессыПОЛ,стабилизировать мембраны клеток и, тем самым, создавать оптимальные условиядля гомеостаза клеток и тканей при самых разнообразных воздействияхпатогенных факторов на организм [Барабой В.А., 1976; Клебанов Г.И., 1999;Сергеева Т.В., 2003].В этих условиях очень важна своевременная мобилизация АОЗ, котораяучаствует в снижении уровня реакционноспособных соединений, препятствуя темсамым проявлению их токсического действия в тканях.
Чем раньше удаетсяпрервать каскад патобиохимических реакций, обусловленных интенсификациейПОЛ, тем больший эффект от лечения можно ожидать [Гусев Е.И., 2001;Магомедов Р.К., 2007].Наиболее широкое применение в клинической практике нашел отечественныйпрепаратмексидол–производное3-оксипиридина,относящеесякводорастворимым антиоксидантам биогенного типа и являющееся структурныманалогом соединений группы витамина В6 (пиридоксол, пиридоксаль и39пиридоксамин). Важным положительным свойством антиоксидантов этой группыявляется способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Препаратмексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат) был создан на основеэмоксипина с включением в его молекулу янтарной кислоты, что обеспечилорасширение терапевтических возможностей препарата – резко повыситьпроницаемостькомплексанепосредственновчерезбиомембранымитохондрии.Действиеидоставкумексидоласукцинатазаключаетсявантиоксидантном и мембранопротекторном эффектах, которые обеспечиваютсяингибированием СРО липидов клеточных мембран и модулированием синтезапростагландинов,повышениемактивностиантиоксидантныхферментоворганизма, повышением содержания полярных фракций липидов и снижениемсоотношения холестерин/фосфолипиды, модулированием активности ферментови рецепторных комплексов мембран клеток мозга и крови (эритроцитов итромбоцитов), а также активацией энергосинтезирующих функций митохондрий.Мексидол активно реагирует с перекисными радикалами липидов, первичными игидроксильными радикалами пептидов, повышает активность антиоксидантныхферментов.Мексидолоказываетпозитивныйэффектприлечебно-профилактическом применении у здоровых людей, повышает резистентностьорганизма к воздействию экстремальных факторов (гипоксии, холоду, стрессу,депривации сна и другим), повышает операторскую деятельность, устраняетутомляемостьпридлительномумственномифизическомнапряжении.Выпускают Мексидол в таблетках и ампулах [Воронина Т.А., 2001; СмирноваИ.Н., 2006.; Егоров В.И., 2008; Воронина Т.А., 2009].40Глава 2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
