Диссертация (1154497), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Высокаяагрессивность молекулярного кислорода в отношении органических радикаловлежит в основе развития цепных процессов СРО. Во всех реакциях с участиемметаллопротеиновимолекулярногокислороданаблюдаетсяобразованиеэлементоорганических форм неполного восстановления кислорода (О2, Н2О2, ОН•,301О2), а также продуктов окислительных реакций: органических перекисей,диеновых конъюгатов, альдегидов и кетонов [Журавлѐв А.И, 1983; Сидорик Е.П.,1989; Esterbauer H., 1993; Зенков Н.К., 1993].Процесс СРО в настоящее время признан абсолютно универсальным иобщебиологическиммеханизмомприразвитиилюбоговидапатологии.Нарушение баланса про- и антиоксидантной систем в организме приводит кразвитию окислительного стресса (ОС), который сопровождает и осложняеттечение фактически всех заболеваний.
Понятие ОС определяется как состояние,при котором АМК оказывают токсическое действие вследствие их повышенногообразования или в результате нарушений механизмов АОЗ [Evans P.H., 1993;Новикова Л.Б., 2006; Коган А.Х., 2006; Меньщикова Е.Б., 2006].Проявлению негативного повреждающего действия СР и перекисныхсоединений препятствует многокомпонентная АОС, обеспечивающая связываниеи рекомбинацию радикалов, предупреждение образования или разрушениеперекисей. Система АОЗ организма в ее современном представлении состоит издвухосновныхзвеньев:ферментативногоинеферментативного.Неферментативное звено представлено водо- и жирорастворимыми веществамиэкзогенного или эндогенного происхождения – антиоксидантов – веществ,выступающих в качестве ловушки кислородных радикалов.
Эти веществавзаимодействуют с АФК, тем самым снижают их реакционную активность ипрерывают цепной процесс образования. К основным природным антиоксидантамотносятся аскорбиновая кислота, α-токоферол, β-каротин, мочевая кислота,трипептид глутатион, дипептид карнозин, таурил и другие. Также существует рядлекарственныхпрепаратовсантиоксидантнойактивностью,например,эмоксипин, мексидол, осалмид, дибунол.
Функция антиоксидантных ферментов ворганизме заключается в поддержании стационарной концентрации перекисей икислородных радикалов. К антиоксидантным ферментам относят: SOD, KAT,глутатионпероксидазу, глутатионтрансферазу [Дубинина Е.Е., 1993; Lang J.D.,2002; Комов В.П., 2008; Перевозкина М.Г., 2014].31КлассификациясоединенийАМК(предложенаЮ.А.Владимировым)подразумевает, что все образующиеся в организме АМК в зависимости отпроисхождения могут быть разделены на природные и чужеродные.
В своюочередь, природные формы АМК можно разделить на первичные, вторичные итретичные; среди причин появления чужеродных АМК также можно выделить 3основных фактора: радиация, оптические излучения и ксенобиотики (таблица 1).Деление АМК на природные и чужеродные оправдано с позиций ихбиологической значимости. Действительно, основной функцией природных АМКявляется регуляторная, затем защитная, в определенных ситуациях, как правило,патологических, они могут становиться токсичными и индуцировать развитиедеструктивных процессов, однако такие ситуации являются исключением, а неправилом.Образующиесяпридействиирадиациииливпроцессефотодинамической терапии чужеродные формы АМК, также как радикалы,возникающие в процессе метаболизма ксенобиотиков, обладают выраженнымцитотоксическим и деструктивным действием [Меньщикова Е.Б., 2006].Таблица 1 – Классификация АМК, образующихся в клетках человека иживотныхПриродныеЧужеродныеПервичныеО- 2, Н2О2, СoQ• 9 или СoQ• 10ВторичныеОН•, RO•, RO•2, 1О2, HOCl, HOBrТретичныеРадикалы антиоксидантовРадиацияОН•, Н•, R•УФ-излучениеR•, RО•, RО•2, 1О2КсенобиотикиРадикалы токсиновБольшинство ксенобиотиков, попав в организм, не оказывают прямогобиологического эффекта и, подвергаясь биотрансформации, выделяются в видеметаболитов.
Биотрансформация представляет собой процесс, в которомучаствуют многие ферменты детоксикации и состоит из трех фаз: активации (Iфаза), собственно детоксикации (II фаза) и выведения (III фаза). В ходе первойфазы окислительно-восстановительного или гидролитического превращения32молекула токсического вещества обогащается полярными функциональнымигруппами, что делает ее, с одной стороны, более растворимой в воде, с другойстороны,этотпромежуточныйметаболитстановитсяболеереакционноспособным и токсичным [Кулинский, В.И., 1999; Beata D.P., 2003].Способность органов и тканей метаболизировать ксенобиотики зависит отнабора и активности ферментов, участвующих в процессе.
В значительнойстепени активность энзимов является внутренней характеристикой конкретнойткани, определяется генетической изменчивостью структуры их генов, а такжезависитотполаивозраста.Однакорядпатологическихсостоянийсопровождается изменением их концентрации и активности в клетках и тканях[Биленко М.В., 1989; Горбунов Н.В., 1992; Райе Р.Х, 2003].Важной особенностью ферментов первой фазы детоксикации (пероксидазы,арилэстеразы,алкогольдегидрогеназы,альдегиддегидрогеназы)являетсяизбирательная локализация и высокая мощность на главных путях поступленияксенобиотиков в организм – в ЖКТ и легких, а также многообразие путейметаболизма.Навторойфазедетоксикации(глютатион-трансфразы,N-ацетилтрансферазы, сульфотрансферазы, метилтрансферазы, эпоксидгидролазы,УДФ-глюкуронилтрансферазы)промежуточныепродуктыметаболизмаконъюгируют с эндогенными молекулами, в результате чего образуютсяполярные соединения, которые выводятся из организма с помощью специальныхмеханизмов экскреции.
Химическая модификация липофильного ксенобиотикаферментами второй фазы детоксикации увеличивает его гидрофильные свойства,что способствует его быстрой экскреции через почки и печень. На третьей фазебиотрансформации системы активного транспорта конъюгированных дериватовобеспечивают выведение из организма продуктов детоксикации через легкие,почки и ЖКТ [Саприн А.Н., 1991; Баранов В.С., 2009].Ферменты детоксикации обладают рядом общих свойств. Во-первых, всеферменты детоксикации имеют низкую субстратную специфичность, чтопозволяет им метаболизировать самые разнообразные по структуре химическиесоединения, включая такие, с которыми организм никогда не встречался.
Во-33вторых, ферменты детоксикации обладают выраженным полиморфизмом, то естьсуществует множество изоформ ферментов с различающейся и перекрывающейсясубстратной специфичностью [Carlson C.S., 2004]. В-третьих, все ферментыдетоксикации являются индуцибельными, т.е. их концентрация в клетках можетбыть резко увеличена в сотни раз при действии специфических индукторов,которые зачастую являются и субстратами.
В-четвертых, одновременноепоступление в организм нескольких химических веществ различной структурыможет приводить к нарушению регуляции процессов индукции ферментов обеихфаз, в результате чего может быть как резкое усиление процессов инактивации,так и, напротив, резкое повышение токсичности ксенобиотиков.
В-пятых,наиболее эффективно система детоксикации функционирует при сопряженномвзаимодействии ферментов первой и второй фаз, обезвреживая десятки тысячксенобиотиков всех химических классов и групп (экотоксиканты, пестициды,промышленные и сельскохозяйственные яды, пищевые добавки, консерванты,красители, растворители, лекарственные препараты) [Худолей В.В, 1999].SOD и KAT, являющиеся главными ферментами первой линии защиты АОСклетки, обнаружены во всех типах про- и эукариотических аэробных клеток.
Ониприсутствуют не только в клетках животных тканей, но и в плазме крови, лимфе,синовиальной жидкости. В клетках больше всего этих ферментов содержится впероксисомах и митохондриях. В последние годы появились сообщения обуспешном применении SOD как мощного противовоспалительного средства, этиисследования в настоящее время продолжаются [Комов В.П., 2008].SOD (КФ 1.15.1.1, систематическое название «супероксид:супероксидоксидоредуктаза») – фермент, обезвреживающий супероксидные анион-радикалыпутемихдисмутации(диспропорционирования),иделаетменеереакционноспособными молекулы перекиси водорода и триплетного кислорода.SOD имеет несколько изоферментных форм, отличающихся строением активногоцентра.
Структура и свойства разных изоформ SOD в настоящее времявсесторонне изучены. Разные формы SOD принято классифицировать построению активного центра и структурной организации молекул. В организмах34млекопитающих выявляются 3 основные изоформы SOD: медь-цинковая (Cu,ZnSOD; SOD 1), марганцевая (Mn- SOD; SOD 2) и экстрацеллюлярная (Э- SOD; SOD3). У большинства бактерий и простейших в качестве главных изоферментоввыступают Fe- SOD и Mn- SOD [Поберѐзкина Н.Б., 1989; Fridovich I., 1989; KimE.-J., 1996; Ильинских Н.Н, 2004].В организме человека и животных Cu,Zn-SOD и Mn-SOD являютсяпреимущественно внутриклеточными ферментами и в межклеточных жидкостяхбыстро, в течение 5-25 минут, разрушаются.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
