Автореферат (1154376), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Можно предположить, чтов такой воде процесс гидратации молекулярными кластерами облегчен посравнению с надмолекулярными кластерами в воде MiliQ, стабилизированными«примесным» изотопом 12 H ( D) .4.3.Константа скорости растворения. Уравнение (6) можно линеаризовать,прологарифмировав обе части: l = 0 – τ9и использовать для количественной оценки растворения бендазола гидрохлорида вводе с разным содержанием тяжелого изотопа водорода, представив результаты32экспоненциальных кривых в координатах: y=ln1 – I/I0, x=t (см.
рис. 12 вставки).Получено уравнение вида: y=a+bx10Константу скорости растворения в воде субстанций бендазола гидрохлоридашести разных серий определяли по коэффициенту b уравнения прямой, кактангенс угла наклона к оси абсцисс(табл.4): k = –tgα;tgα= ‒11Таблица 4. Константы скорости и КИЭ растворения бендазола гидрохлорида вводе с разным содержанием изотопа водорода 12 H ( D) (n=3, P=0,95).Номерсерии( ± SD), сек-12Вода с содержанием 1 H ( D)140ppm2Вода с содержанием 1 H ( D)4ppmР111106(0,84 ± 0,04) ∙10-2(1,92 ± 0,07) ∙10-22,3Р111104(1,01± 0,04) ∙10-2(1,51±0,09) ∙10-21,5Р111202(0,68 ± 0,03) ∙10-2(0,94±0,05) ∙10-21,4Р111203(1,01± 0,06) ∙10-2(2,09±0,09) ∙10-22,0Р111205(1,18± 0,05) ∙10-2(1,38±0,07) ∙10-21,3Р111206(0,77± 0,04) ∙10-2(1,96±0,09) ∙10-22,5Таблица 5.
Оценка повторяемости методики.2Вода с содержанием 1 H ( D) 140ppmНомер∙102, с-1∆∙102( ± ∆)∙102, с-1tp,f= 4,30 при P=0,95, n=3, f=2, %Р1111060,840,090,84 ± 0,0911Р1111041,010,091,01± 0,0910Р1112020,680,070,68± 0,0711Р1112031,010,151,01± 0,1514Р1112051,180,121,18± 0,1210Р1112060,770,090,77± 0,0912серии2Вода с содержанием 1 H ( D) 4ppmР1111061,921,92 ± 0,170,17339Р1111041,510,221,51± 0,2214Р1112020,940,120,94± 0,12132,090,222,09± 0,22101,380,171,38± 0,17121,960,221,96± 0,1711Р111203Р111205Р111206Табличные результаты демонстрируют, что при переходе к более легкомуизотопу 11Нв составе молекулы воды отношениенормальныйкинетическийизотопный>1, следовательно,развиваетсяэффект(КИЭ)дейтерий‒протийпорастворителю, сохраняющийся в исследовании кинетики растворения бендазолагидрохлорида от серии к серии (рис.
15).Рисунок 15.Графическая интерпретация КИЭ.Синий цвет – вода MiliQ; голубойцвет – вода ddw.0,0200,0150,0100,0050,000P111104 P111106 P111202 P11203P111205 P111206номер серии субстанции бендазола гидрохлорида4.4.Топирамат/Topiramatum‒белыйкристаллическийпорошок,малорастворим в воде. Качество субстанции-порошка соответствует требованиям НД42-14280-06 «Топирамат». Методика.
Навеску субстанции порошка топирамата(серия 140052016) подбирали, исходя из фармакопейной растворимости: для малорастворимых субстанций массой 1 г необходим объем растворителя от 100 до 1000мл. Для измерений были взяты точные навески m = 0,0150 г.; V=3мл. На рисунке16 представлены кинетические кривые растворения порошка субстанциитопирамата в средах с наблюдаемым кинетическим изотопным эффектом, а также,расчет констант скорости растворения (табл. 6).Повторяемость методикиопределяли в условиях, при которых пять независимых результатов измеренийполучалиоднимметодом,водной34лаборатории,однимлаборантом‒исследователем, с использованием одного лазерного измерителя дисперсности, впределах короткого промежуткавремени (табл. 7).Topiramat, MiliQ, m=0,01500,9Topiramat ddw серия 1400520160,80,80,70,60,61-I/I01-I/I00,50,40,40,30,20,210,120,0-0,102550750,0100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 3500255075t, сек100125150175200225t, секРисунок 16.
Зависимость величины лазерного затемнения − ∙ % отвремени при растворении топирамата (серия 140052016) воде с разнымсодержанием изотопа 12 H ( D) . 1 ‒ 141,0±0,9 ppm, 2 ‒ 4±0,9 ppm. На вставках – вполулогарифмических координатах. (n=5, P=0,95).Таблица 6. Константы скорости и КИЭ растворения топирамата в воде с разным2содержанием тяжелого изотопа 1 H ( D) (n=5, P=0,95).Номерсерии140052016( ± SD), сек-12Вода с содержанием 1 H ( D)140ppm2Вода с содержанием 1 H ( D)4ppm(1,70± 0,08) ∙10-21,1(1,90±0,04) ∙10-2Таблица 7.
Оценка повторяемости методики.2Вода с содержанием 1 H ( D) 140ppm∙102, с-1∆∙102, с-11,700,11( ± ∆)∙102, с-1tp,f=2,78 при P=0,95, n=5, f=41,70± 0,11, %62Вода с содержанием 1 H ( D) 4ppm1,900,048Исследованиекинетики2,51,90± 0,048растворениятопираматапоказалоразвитиенормального кинетического изотопного эффекта при выполнении условия:>1.Однако, обнаруженное отличие в скорости растворения субстанции топирамата вводе ddw в сравнении с водой MiliQ невелико ‒ скорость увеличилась всего в 1,1раза в сравнении с результатами по бендазола гидрохлориду (см.
табл. 4)Вероятно, важную роль в ускорении растворения играют, в том числе, физико‒35химические свойства растворяемого вещества: растворимость и липофильность,определяющие основные механизмы всасывания и распределения ЛВ in vivo.Известно, что от липофильности ЛВ зависит процесс всасывания черезэпителиальную мембрану кишечника, а от его растворимости ‒ характерраспределения и проникновения через биологические барьеры. Для объяснениянаблюдаемого КИЭ при растворении ЛВ нами проведено ранжирование значенийlog Poct-w для субстанций разных фармакологических и химических классов впорядке увеличения их водной растворимости (рис.
17).6верапамилlog P54бендазол3диазепамr = - 0,98Equationy = a + b*xWeightNo WeightingResidual Sum ofSquares2Pearson's rдексаметазон1Рисунок 17.Взаимно‒однозначные соответствия:log Poct-w ‒ растворимость (мг/мл) длясубстанций разных фармакологическихи химических классов.Adj. R-Square3,98686-0,980390,95631Valueфуросемидlog P0-1Standard ErrorIntercept0,272490,22324Slope-1,766960,12557топираматкофеин-2таурин-3-4гентамицин-5-61E-3лактоза0,010,11101001000растворимость, мг/млВидно, что бендазол ‒ гидрофобная субстанция, характеризующаяся малойрастворимостью в воде и бóльшим сродством к органическим веществам:log = log () = +3,9 . Вероятно, этим объясняется более выраженныйКИЭ растворения бендазола г/хл при смене изотопного состава растворителя (см.табл.
4).Топирамат ‒ гидрофильная субстанция, характеризующаяся умереннойрастворимостью в воде и меньшим сродством к органическим веществам:log Poct-w= ‒ 0,8. Топирамат показал меньшую величину КИЭ при смене изотопногосостава растворителя (см. табл. 6).Проведенные исследования позволяют оценить важную роль варьированияизотопного состава воды в коррекции солюбилизационных характеристикгидрофобных и мало растворимых в воде АФИ с целью повышения ихэффективности.36Лактоза моногидрат/Lactosum monohydricum—вспомогательное вещество,4.5.разбавитель таблеток, капсул, порошков (USP – NF); белый кристаллический;легко, но медленно растворим в воде.
Для исследования были использованысубстанции порошка лактозы моногидрата SuperTab 30GR, производитель DFEPharma (Германия), образцы субстанции порошка производства ООО «Химмед», атакже образцы лактозы моногидрата, прошедшие гранулирование распылениемраствора, содержащего антитела (АТ) к интерферону ИФНγ и АТ к NО-синтазе(NOs) (НПФ «Материа Медика Холдинг», РФ).Лактоза моногидрат (ООО «ХиммедРФ). Методика. Согласно ОФС1.2.1.0005.15 «Растворимость» для легкорастворимых субстанций массой 1 гнеобходим объем растворителя от 1 до 10 мл.
субстанции m = 0,3 г (или 1 г в 10мл). Таким образом, для измерений в емкостной кювете объёмом 3 мл были взятыточные навески испытуемой субстанции. При одной и той же исходной массенавески и объема раствора величина лазерного затемнения неравномерно убываетпо экспоненциальному закону в средах с разным содержанием тяжелого изотопаводорода:более продолжительно в тяжелой воде D2O и более быстро в воде,обедненной дейтерием(рис.
18, табл. 8).Рисунок 18. Зависимость величинылазерного затемнения от времени прирастворениилактозымоногидрата(производитель ООО «Химмед») воде с2разным содержанием 1 H ( D) :1,01 - I/I00,90,80,70,60,50,410,3320,21-D/Н=4±0,9ррm; 2-140±0,9ррm;(n=3,P=0,95); 3 – 99,9% D2O.0,10,004080120160200240280320360t, секТаблица 8. Оценка повторяемости методики (n=3, f=2).∙102, с-1SD∙102P, %tp,f∆∙102( ± ∆)∙102, с-1, %22,250,036Вода с содержанием 1 H ( D) 4ppm954,300,0892,25± 0,0894211,36Вода с содержанием H ( D) 140ppm0,058954,300,1441,36± 0,1442-1Оксид дейтерия, D2O (99,9%) ∙10 , с =0,8837105.Влияние технологической грануляции в условиях псевдоожижения наскорость растворения лактозы моногидратДля изучения влияния условий пробоподготовки ЛС на его растворение быливзяты образцы смесей для изготовления ЛП, содержащих лактозу моногидратвысушеннуюSuperTabR30GR,распылением(серияММ25711).Все образцы прошли гранулирование в псевдоожиженом слое в различныхусловиях: комкование при смачивании с различными АФИ ‒ антителами кинтерферону-гамма ИНФ-γ (серия ММ25712) и NO‒синтазе (серия ММ25713), атакже насыщенным фосфатно‒солевым буфером (серияММ25714), водой (серияММ25715) и водно‒спиртовым раствором (серия ММ25716) (рис.
19).Рисунок 19. Нанесение покрытий распылением в псевдоожиженом слое.Методика. Навеску испытуемых образцов массой m=0,3000г, соответствующейфармакопейнойдефинициирастворимостилактозыиобеспечивающейопределённую длительность растворения, помещали в кювету с магнитноймешалкой, заполненной растворителем ‒ водой с разным содержанием тяжелогоизотопа водорода объемом V=3,0мл. Для подтверждения изотопного эффектадейтерий‒протийпорастворителюпроведенырасчётыконстантскоростирастворения образцов лактозы на основании анализа кинетических кривых (табл.9).Таблица 9.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
