Автореферат (1154376), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Диаграммы зависимостивариабельности sdi от значения дескриптора di, характеризующие устойчивость стационарногопроцесса образования/распада плотностных неоднородностей воды, показали, также,2пригодность для дифференцирования образцов воды с содержанием тяжелого изотопа 1 H ( D) вшироком диапазоне от 4ppm до 137ppm.5.Разработана и валидирована методика кинетической оценки растворения АФИ и ВВ сприменением малоуглового лазерного измерителя дисперсности, основанная на регистрации вовремени величины лазерного светозатемнения. Доказана прецизионность разработаннойметодики в условиях повторяемости (при Р=95%), включающая вычисление значенийстандартного отклонения ( ± SD), относительного доверительного интервала среднегозначения ( ± ∆) и относительной ошибки среднего ( ,%) в расчётах констант скоростирастворения методом лазерной дифракции света.
Разработанная методика может бытьприменена для усовершенствования и дополнения существующего фармакопейного теста«Растворимость».6. Достоверно, в том числе при проведении межсерийного анализа, доказана реализациянормального КИЭ (>1) по растворителю при исследовании растворения в воде с измененнымизотопным составом по водороду АФИ и ВВ разных химических и фармакологических классов:=2,3 для бендазола гидрохлорида (на примере серии Р111106);=1,2 для лактозымоногидрата (на примере серии ММ25711) и =1,1 для топирамата. Ранжирование значенийlog Poct-w для исследуемых субстанций в порядке увеличения их водной растворимостипоказало, что КИЭ по растворителю выражен сильнее для гидрофобных и мало растворимых вводе веществ. Этот факт может иметь важное значение для управления солюбилизационнымихарактеристиками веществ с подобными свойствами, применяя воду, обедненную тяжелым2изотопом 1 H ( D) .7. Рассмотрено влияние условий технологической грануляции в условиях псевдоожижения нарастворение в воде с разным содержанием тяжелого изотопа21H ( D)фармацевтическихкомпозиций лактозы моногидрата.
Показано, что наибольшие значения КИЭ:= 1,8 и 1,4соответствуют растворению ЛС, полученных в результате псевдоожижения гранул лактозы срастворами антител к ИНФ-γ и NO-S в сравнении с контрольными образцами. Полученные44результаты могут быть использованы для стандартизации и контроля качества лекарственныхпрепаратов, содержащих лактозу моногидрат, на различных этапах технологическогопроизводства.8. Методами оптической микроскопии и лазерной дифракции установлены закономерностивлияния механохимической обработки (в импульсном режиме) на дисперсные свойствасубстанций−порошков лактозы моногидрата: модифицированные частицы характеризуютсяагломерированием, шероховатой и неровной поверхностью; увеличенной удельной площадью;двукратным уменьшением размера и объемной доли, занимаемой частицами всуспендированном водном образце. Выявленные эффекты могут быть использованы дляоптимизации процесса при производстве ЛП с улучшенными технологическими свойствами.9. Установлен факт увеличения реакционной способности субстанций‒порошков лактозымоногидрата на границе «твердое тело-жидкость» после проведения механоактивации (МА).Показано достоверное увеличение (в 1,6 и в 1,5 раза) скорости растворения лактозымоногидрата в воде MiliQ и ddw до и после МА.
Наиболее вероятный механизм гетерогенногопроцесса растворения (по Щукареву) модифицированной субстанции заключается вуменьшении толщины диффузионного слоя и увеличения градиента концентрации.Установлена реализация КИЭ по растворителю при исследовании растворения лактозы2()моногидрата после МА в воде с разным содержанием тяжелого изотопа 1 H ( D) : =1,5;()()()=2,6. Следовательно, факторы механической активации субстанции и варьированияизотопного состава воды приводит к усиливающему эффекту взаимодействия, которыйпроявляется в увеличении скорости растворения в ~2,5 раза.10.
Проведена количественная оценка биологической активности механоактивированныхпорошков субстанций бендазола гидрохлорида, натрия хлорида и лактозы моногидрата намодели Spirotox. Рассчитаны значения obsЕа лиганд-индуцированной клеточной гибели врастворах образцов АФИ и ВВ до и после механохимического воздействия. Показано, что МАспособствует модификации порошков фармацевтических субстанций, проявляющейся вувеличении биологической активности, следовательно, эффективности. Механоактивированныесубстанции могут быть использованы для получения ЛП с более низкой дозой действующеговеществадляуменьшениястепенивыраженностипобочныхэффектов.СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙАФИВВГЭТГПЭЖЛФКИЭЛВЛПЛСЛФМАОФСОКМСИСЛКСПКТАКактивный фармацевтический ингредиентвспомогательные веществаГосударственный эталон (единиц величин)Государственный первичный эталонжидкие лекарственные формыкинетический изотопный эффектлекарственное веществолекарственный препаратлекарственное средстволекарственная формамеханическая активацияобщая фармакопейная статьяоптическая когерентная микроскопиясредство измерениясупернатант экстракта печенисупернатант экстракта легкоготеория активированного комплекса45ТЛФФСЭМАddwDLSISOLALLSSDтвердая лекарственная формафармацевтическая субстанцияэффект механоактивацииdeuterium depleted water/вода, обедненная дейтериемdynamic light scattering/динамическое светорассеяниеInternational Organization for Standardization/международная организация постандартизации (ИСО)Low-angle laser light scattering / малоугловое рассеяние лазерного светастандартное отклонениеВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯРезультаты проводимых исследований в области разработки единых стандартов и методов дляунификации подходов к контролю качества лекарственных средств внедрены в работу Общества сограниченной ответственностью "Контрольно-аналитическая лаборатория ФАРМАНАЛИЗ" в виде:1)Практическогопримененияразработаннойнакафедрефармацевтическойитоксикологической химии МИ РУДН валидированной методики оценки скорости растворениялекарственных субстанций в воде (кинетика растворения) на основании результатов регистрации вовремени параметра дисперсности «лазерное светозатемнение» с применением метода лазернойдифракции света.
2) Практических рекомендаций по оценке качества лекарственных субстанций ивспомогательных веществ по показателям «подлинность», «чистота» при проведении межсерийногоанализа на основании вычисления значений констант скорости (k, с-1) растворения субстанций в воде.Данных подход основывается на том, что при соблюдении стабильности технологического процессапроизводства фармацевтических субстанций значения константа скорости их растворения будутидентичными (в пределах нормативных отклонений).В учебный процесс кафедры фармацевтической и токсикологической химии МИ РУДН, а также внаучно-производственную деятельность в виде: 1) Расширения измерительных функций первичногогосударственного эталона по государственному контракту в рамках НИР «Созданиеметрологического комплекса и нормативно-методической базы для измерения параметровнаночастиц в природных и технологических средах» (шифр 2008- 3-3.1-048 по контракту с ФГУП«ВНИИФТРИ» № Д-08/27 от 01.11.2008). 2) Проведения целевых ориентированныхфундаментальных исследований в интересах МПР (Росгидромета) по использованию опытногообразца полевого лазерного наноизмерителя дисперсности при мониторинге загрязнения морскихкурортов и интактных арктических территорий (номер проекта 07-05-13523-офи_ц и 06-0502107_э_к).
3) Проведения целевых ориентированных фундаментальных исследований в интересахМинпромторга (Росстандарт) по создание методов и стандартных образцов для определенияподлинности бутилированных вод на основе мониторинга алюмосиликатных наночастиц вподземных водах (номер проекта 09-05-13595-офи_ц). 4) Обоснования разработки и введения в ГФРФ ОФС «Определение распределения частиц по размерам методом лазерной дифракции»:включение ОФС в Государственную Фармакопею Российской Федерации XII и XIII изданийпозволяет значительно расширить возможности контроля качества лекарственных средств,представляющих собой дисперсные системы, как на стадии их разработки, так и при производстве.Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:Статьи в журналах, индексируемых в Scopus1.D/H control of chemical kinetics in water solutions under low deuterium concentrations/ A.V.Syroeshkin, T.V.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
