Автореферат (1154376), страница 6
Текст из файла (страница 6)
В итоге, обозначения и терминырастворимости АФИ и ВВ – описательные, а их значения – приблизительные.Нами разработана методика изучения растворения АФИ и ВВ во времени наоснованиирегистрацииэлектромагнитнойволныугловогорассеяния(индикатрисыплоскойрассеяния),монохроматическойвозникающейпривзаимодействии излучения с частицами дисперсной фазы. Интенсивностьиндикатрисы рассеяния на частицах дисперсной фазы изменяется в зависимости ототношения πd/λ, где λ – длина волны электромагнитного излучения, d – размерчастицы. Преимущества разработанной методики: возможность объективнойоценки растворения АФИ на основании анализа изменения интегральных27характеристик дисперсности во времени и расчёт константы скорости растворенияk(с-1), как количественной и качественной характеристики вещества.4.1.
Физико-химические свойства воды с измененным изотопным составом поводородуВ разделе представлены результаты изучения кинетики растворенияфармацевтических субстанций в воде с разным изотопным составом по водороду:вода MiliQ (с природным изотопным составом по водороду), вода, обеднённая посодержанию дейтерия («легкая» вода, deuterium depleted water, ddw) и тяжёлаявода (оксид дейтерия). Данный выбор обусловлен тем, что вода с измененнымизотопным составом по водороду обладает отличительными физико‒химическимисвойствами, следовательно, представляет интерес для изучения влияния наскорость растворения.
Применяя различные методы физико‒химического анализа:ЯМР−спиновое эхо, квазиупругое рассеяние медленных нейтронов КРМН (13,289мэВ), вискозиметрия, LALLS-метод и др. нами получены результаты помолекулярно‒динамическим характеристикам воды, времени спин‒спиновойрелаксации протонов в образцах воды, динамической вязкости, интенсивностисветорассеяния и объемной концентрации плотностных неоднородностей в воде сразным содержанием тяжелого изотопа 21( (табл. 3).Таблица 3. Физические свойства воды с различным содержанием тяжелогоизотопа 12 H ( D) (Т=20±0,4°С).№12345Физико-химический параметрПоверхностное натяжение σ*, мН/м * = 2 () , где V‒объем жидкости,соответствующийnкаплям,выпущеннымизсталагмометрасрадиусом трубки R; ρ – плотностьжидкостиКинематическая вязкость, мм2/cПлотность*, г/см3* O18/O16=757 ppm; tо=25 ± 0,05 оСТемпература замерзания, Т,оСDl –коэффициент* самодиффузии, ·109,м2с-1; * коллективные движения28Вода ddwD/H= 4±0,9ppmВодаMiliQD/H =140±0,9ppmОксиддейтерияD2O, 99,9 %75,17272,86067,8000,9870,99691,0120,99821,2741,1042‒1,50,6300,46+ 3,80,52678Время спин‒спиновой релаксации протонаводы T2, cОбъемная концентрация* плотностныхнеоднородностей, vc (%)*по данным метода LALLSЗатемнение*, вызванное рассеяниемлазерного света, laser obscuration (λ = 633нм); *по данным метода LALLS0,3472,000‒0,201,000,180,0030,020,005Табличные данные свидетельствуют о различиях в свойствах воды,обедненной тяжелым изотопом 12 H ( D) , от воды MiliQ природного изотопногосостава и тяжелой воды.
Экспериментальные данные дают прямые доказательстватого, что плотность, поверхностное натяжение и аномалии вязкости воды,вызванные переменной концентрацией дейтерия, приводят к образованиюкластеров (плотностных неоднородностей) воды разного размера, следовательно,реализации изотопного эффекта через кластерную организацию ассоциированнойжидкости.Напримерефармацевтическихфармакологическимихимическимсубстанций,относящихсяклассамразнымикразнымсериям,намипродемонстрированы результаты по изменению скорости растворения порошковсубстанций в условиях варьирования изотопного (D/Н) состава растворителя‒воды.4.1. Бендазола гидрохлорид ∕ Bendazoli hydrochloridum ‒ белый со слегкасероватымоттенкомкристаллическийпорошок,гигроскопичен;умереннорастворим в воде.
Производитель: SECOND PHARMA CO., LTD (China); сериисубстанций-порошка: Р111104, Р111106, Р111202, Р111203, Р111205, Р111206.Качествосубстанции-порошкасоответствуетНД42-14504-06«Бендазолагидрохлорид». Методика. Навеску АФИ подбирали, исходя из фармакопейнойрастворимости: для умеренно растворимых субстанций массой 1 г необходимобъем растворителя от 30 до 100 мл. Навеску порошка субстанции m = 0,0600 гпомещали в кювету измерительного блока Particle sizer “Malvern 3600 Ec”,снабженную магнитной мешалкой, и добавляли 3 мл объема растворителя.
Заначало измерения принимали момент добавления воды в кювету. Моментокончания измерения фиксировался нами по прекращении изменения во времени29величиныпараметраlaserкоторыйobscuration,характеризуетпотерюинтенсивности света при введении дисперсного образца в измерительную ячейку врезультатепроцессовотражения,поглощения,дифракции: − ∙% .Предварительно производили измерение лазерного затемнения фона, вкачестве которого служила среда растворения (вода MiliQ, «легкая» вода или D2O;T= 21ºС ±1ºС).Если считать, что изменением концентрации одного из реагентов‒растворителя в процессе растворения можно пренебречь, тогда общий порядоккинетического уравнения равен единице, а реакция, протекающая в такихусловиях ‒ псевдопервого порядка:=−=Интегрируя выражение в пределах С=С0 при t=0:= (4).(5); = −Уравнение6доказывает(6)экспоненциальноеуменьшениевовремениконцентрации одного из реагентов, а, применительно к методике, основанной наметоде лазерной дифракции света ‒ уменьшение лазерного затемнения,зависящего от дисперсности образца (рис.12).1,01 - I/I01 - I/I0Statistics On Rows of [Book1]Sheet1!Col("1")[1]:Col("3")[20]1,00,90,80,90,80,70,70,60,60,50,50,40,40,30,310,20,20,120,10,002550750,0100 125 150 175 200 225 250 275 3000t,сек255075 100 125 150 175 200 225 250 275 300t,секРисунок 12.
Зависимость величины лазерного затемнения − ∙ %от временипри растворении бендазола гидрохлорида (серия Р111106) воде с разным2содержанием изотопа 1 H ( D) . 1 ‒ 141,0 ± 0,9ppm, 2 ‒ 4± 0,9ppm. На вставках – вполулогарифмических координатах. (n=3, P=0,95).Кинетика растворения бендазола гидрохлорида в воде представляет собойдвустадийный процесс: резкое уменьшение регистрируемого параметра от начала30растворения (первая стадия) сменяется на постепенное снижение величины laserobscuration до выхода на плато (вторая стадия), что фиксировалось нами какполное растворение порошка субстанции.
Первая стадия является скорость‒определяющей.4.2.Гетерогенный процесс растворения, протекающий на поверхности разделафаз, лимитируется диффузией, адсорбцией и десорбцией согласно закону Фика иуравнению растворения Щукарева А.Н. (1896г): dС/dt=κS· (Cнасыщ – Сt),7где dС/dt ‒ скорость растворения; κ ‒ константа скорости, зависящая от температурыи природы веществ; Cнасыщ – концентрация насыщенного раствора; Сt– концентрацияраствора в данный момент времени; S – поверхность твердого тела.Становится вполне понятным двустадийный процесс растворения кристалловАФИ в воде: скорость растворения велика в начале процесса, когда разностьвеличин (Cнасыщ – Сt) максимальна в пределах диффузионного слоя, а затемпостепенно сводится на плато (рис.13).Рисунок 13.Изменение концентрациирастворавпределахдиффузионного слоя.Однако анализ экспоненциальных кривых выявил различия в растворениипорошка субстанции для умеренно растворимого бендазола гидрохлорида в воде взависимости от соотношения D/Н: первая стадия растворения субстанции в воде,обедненной тяжелым изотопом 12 H ( D) , протекает в два раза быстрее в сравнении сводой MiliQ; величина лазерного затемнения уменьшалась в ~ 10 раз, в то времякак в воде с природным содержанием 12 H ( D) уменьшение величины измеряемогопараметра составило ~3,5 раза (см.
рис. 12).Кинетический изотопный эффект растворения. Объяснить наблюдаемыеявленияможно,исходяизтеорииактивированногокомплекса(ТАК),разработанного Эйрингом и Поляни. Согласно ТАК, константа скорости реакциисвязана со свойствами переходного состояния, а скорость реакции равна скоростираспада активированного комплекса. Гетерогенный процесс растворения в воде31частиц дисперсной фазы бендазола гидрохлорида сопровождается образованиемактивированного комплекса (АК) (рис. 14):Рисунок 14. Схема процесса растворения бендазола гидрохлорида в воде собразованием промежуточного активированного комплекса.Определениескоростииконстантыскоростиреакциисводитсякопределению концентрации АК и времени, необходимого для прохожденияпереходного состояния системы.
Согласно основной формуле ТАК величинакинетического изотопного (КИЭ) эффекта равна:= − − ,8где, k – константа скорости реакции; T – абсолютная температура; R‒газоваяпостоянная; Еа – энергия активации активированного комплекса.Следовательно, частичная или полная замена легкого изотопа водорода натяжелый должна уменьшать время для прохождения АК и замедлять процессрастворения. На скорость реакции также влияет концентрация активированныхкомплексов, которая зависит от гидратации АФИ молекулами HOH или HOD(см.рис.
14). Согласно таблице 3, в воде, обедненной по содержанию тяжелого изотопа21H ( D) , величины объемной концентрация водных кластеров (плотностныхнеоднородностей) и светорассеяния значительно меньше в сравнении с водойMiliQ природного изотопного состава (D/Н = 140ppm).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
