Автореферат (1154376), страница 3

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

В третьей главепредставленырезультатыобеспечение,погрешностиисследований,результатоввключающие:измеренияметрологическоевеличиндисперсныхпараметров, значимость применения методов лазерного светорассеяния приконтроле качества растворов лекарственных веществ и фармацевтическихобъектов разной природы; разработку оригинальной методики кинетическойоценки растворения ФС разных фармакологических и химических классов в воде сизмененным изотопным составом по водороду методом лазерной дифракциисвета, а также влияние механохимической активации субстанций на свойстварастворов лекарственных веществ по результатам Spirotox‒метода.ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫОбъекты и методы исследованияОбъектами исследования настоящей работы выступили ЛС различныххимических и фармакологических классов, представленные на российском изарубежном фармацевтическом рынках: активные фармацевтические ингредиенты(бендазоламоногидратгидрохлорид,разныхтопирамат),производителейвспомогательныеисерий),веществаготовые(лактозалекарственныеформы(инсулина аспартат, календулы и пиона уклоняющегося настойки),биологически‒активныевещества(природныеисинтезированныебиорегуляторные пептиды, бычий сывороточный альбумин), бактериальныекультуры (клетки штамма E.

Coli K-12),воды минеральные бутилированныеминерализацией до 1 г/л и свыше 1 до 10 г/л, образцы воды с широким диапазономварьирования концентрации тяжелого изотопа водорода. Качество исследуемых вработе объектов — АФИ, ВВ и ЛП — соответствует требованиям НД.Длярегистрациисветорассеяниянаинтенсивностичастицахстатическогодисперснойфазыотидинамическогосубнанометровогодомиллиметрового диапазона в исследуемых ЛС и БАВ применяли анализаторы какпромышленного, так и собственного производства: лазерный дифракционный11анализатор размера частиц серии MasterSizer 3600Е (Malvern Instruments,UK);лазерный анализатор гидродинамического размера частиц серии ZetaSizer(Malvern Instruments, UK); образец лабораторного оборудования, сочетающийметод оптической когерентной микроскопии с лазерной интерферометрией дляопределения подлинности без вскрытия упаковки; оптический бинокулярныймикроскоп «Альтами БИО 2» с ПО Altami Studio для анализа и обработкиизображений в режиме реального времени.Для определения физико‒химических свойств (молекулярно‒динамических,спин‒спиновой релаксации протона, вязкости, рассеяния лазерного света)образцов воды с разным изотопным составом водорода (D/H) применяли методыквазиупругого рассеяния медленных нейтронов (КРМН), ядерного магнитногорезонанса(ЯМР−спиновоеэхо),вискозиметриюспадающимшариком,малоуглового рассеяние лазерного света (LALLS‒метод).Для исследования кинетики растворения субстанций‒порошков в воде сразным изотопным составом по водороду применяли метод лазерной дифракциина основании регистрации интенсивности углового рассеяния электромагнитнойволны на дисперсных частицах в зависимости от πd/λ.Модифицирование свойств лекарственных веществ без изменения их составаосуществляли с использованием методов механохимической активации (МА).Микроструктурирование АФИ и ВВ производили путем измельчения вмеханической режущей ножевой мельнице по типу «свободного прямого удара»(по Румпфу).Исследование биологической активности образцов АФИ и ВВ проводилиSpirotox‒методом с расчётом энергии активацииЕа процесса лиганд‒obsиндуцированной гибели тест‒объекта в растворах ЛС до и после МА, используяинтегральную форму уравнения Аррениуса.Последовательность обработки результатов прямых измерений в условияхповторяемости и воспроизводимости с использованием пакета программ OriginLab Corporation состояла в вычисление значений стандартного отклонения ( ±SD), относительного доверительного интервала среднего значения ( ± ∆) иотносительной ошибки среднего (,%).12РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ1.

Измерительный комплекс и метрологические характеристики средствизмерений дисперсных параметров нано‒ и микроразмерных частиц ФСРазвитиефармацевтическойотрасливобластитехнологическогоперевооружения ‒ разработки и производства отечественных ЛП, в том числе сзаранее заданными свойствами и направленным действием (targeted drug deliverysystem),предъявляетметрологическихрастущиехарактеристиктребованияпо(показателейобеспечениюточности)надежностианалитическогооборудования.

Разработка метрологических требований к измерениям, эталонамединиц величин, стандартным образцам (СО), средствам измерений, методикам, ‒обеспечивает достижение требуемой точности, достоверности и сопоставимостирезультатов при проведении контроля качества и стандартизации ЛС на всехэтапах жизненного цикла. Для этого ведется работа по созданию Государственныхэталонов (ГЭТ) единиц измеряемых величин. Поскольку номенклатура ЛС широкопредставлена такими лекарственными формами (ЛФ) как субстанции‒порошки,гетерогенные растворы и аэрозоли, актуальны вопросы разработки и внедренияГЭТ единиц дисперсных параметров порошков, взвесей и аэрозолей. Эталонысостоят из измерителей дисперсности и счетчиков частиц, использующихоптические методы для определения размера, числа, концентрации и функциираспределения частиц по размерам, и наборы порошкообразных материалов сизвестными дисперсными характеристиками.Наше участие в Государственной поверочной схеме измерения параметровдисперсности ЛС различной природы продемонстрировано на этапах разработки ииспытания собственного оборудования: измерителя дисперсности лазерного(ИДЛ−1), портативного счетчика аэрозольных частиц (А−2), а также созданиярабочих эталонов порошкообразных материалов и взвесей (рис.

1).Измеритель дисперсности лазерный ИДЛ ‒ 1разработан нами для определенияпараметров дисперсности взвесей/суспензий и аэрозолей в аналитическомдиапазоне от 0,5 мкм − 140 мкм решением обратной задачи рассеяния света намодели частиц сферической формы.13Рисунок 1.

Государственная поверочная схема измерения параметров дисперсности и метрологического обеспеченияРабочие средстваизмеренийРабочие эталоныГосударственныеэталоныаналитических методов (закрашенные элементы схемы демонстрируют собственное участие в системе).Государственный первичный эталон единиц дисперсныхпараметров аэрозолей, взвесей порошкообразныхматериаловМетод прямыхизмеренийНепосредственноесличениеЭталонные взвесичастиц в жидкостяхЭталонные наборыпорошкообразныхматериаловСличение спомощьюкомпаратораМетодпрямыхизмеренийГенераторы частицаэрозолейГосударственный специальный эталон единицы массовойконцентрацииСчётчик частиц ивзвесей (А-2)Метод косвенныхизмеренийЭталонные счетчикичастиц аэрозолей ивзвесейЭталонные измерителипараметров аэрозолей,взвесей ипорошкообразныхматериаловНепосредственноесличениеЭталонныерадиоизотопныеизмерители массовойконцентрацииаэрозолейНепосредственное сличениеИзмерительдисперсныхпараметров взвесей(ИДЛ-1)14ИзмерителидисперсныхпараметровпорошковИзмерителипараметровмутностиПри углах sin(φ) ≈ φ индикатриса рассеяния I(β) на ансамбле частиц плоской∞электромагнитной волны равна: () = ∙ ∫ () ∙ ∙ ()где =∙‒ безразмерный параметр; D ‒ диаметр частиц; λ ‒ длина волныизлучения; β ‒ угол рассеяния; ()‒ функция Бесселя первого порядка; f(ρ) ‒плотность распределения частиц по размерам; С ‒ постоянная; I0 ‒ интенсивностьзондирующего излучения.Функция f(ρ)определяется по измеренной индикатрисе рассеяния I(β) из∞следующей формулы: () = − ∙ ∫ () ∙ ()−Здесь: () = − ∙ () ∙ [ () − ()]2; () = () − (∞);() = () ∙ ; (∞) = (∞), где Y1 ()‒ функция Неймана первого порядка,→∞J0()‒ функция Бесселя нулевого порядка.Лазерный счетчик А−2разработан нами для определения количественныххарактеристик рассеянного или ослабленного излучения на решении обратной задачив виде: = ∙∙ ∙ ∫∞ ∙ (, , ) ∙ () , где I0/I – абсорбция света; Cn – счетнаяконцентрация частиц; λ – длина волны зондирующего излучения; Q – факторэффективности ослабления для одиночных частиц; l – оптическая длиназондирования; D – диаметр частиц; m –показатель преломления материала частиц.Область применения: определение счетной, массовой концентрации и значенияфункции распределения частиц полидисперсной фазы в аэрозолях и суспензиях;аналитический диапазон по размеру: 0,5 мкм − 140 мкм, по счетной концентрации: от1 частицы в 1 см3.

Принцип измерений: определяется число частиц в измерительномобъёме прибора путём подсчёта количества импульсов света, рассеянного каждойотдельной частицей при её прохождении через световой луч.В работе продемонстрирован пример собственной постановки и способ решенияобратной задачи для реализации прикладных задач в области определенияпараметров дисперсности фармацевтических объектов.1.1.Метрологические требования к измерениямДля всех получаемых результатов измерений параметров дисперсности ЛСустановлены метрологические характеристики (погрешности) в виде нормируемых15значений.

Результаты измерений описываются как в концепции «погрешности», таки «неопределенности» (сомнения в достоверности результата измерения). СогласноГОСТ Р 54500.3-2011 неопределенность измерения (uncertainty of measurement)оценивается несколькими количественными параметрами. Для характеристикиотклонениярезультатаизмеряемойвеличиныотистинногоиспользуютнеисключенную систематическую погрешность (θ), обусловленную погрешностямивычислений и введения поправок на влияние систематических погрешностей: = ∓√∑=1 2 , где k − коэффициент зависимости отдельных θ от выбраннойдоверительной вероятности при их равномерном распределении (при P = 0,99, k =1,4).При определении значений размера частиц факторами, составляющими θ,являются: погрешность измерения синуса угла дифракции решетки (1)=0,7%;погрешность длины волны источника лазерного излучения(2)=0,001%; погрешностьизмерения размера пикселя при величине угла поворотаα=900дифракционнойрешетки: (3)=0,02%; θD=1,41=0,98%.Среднеквадрати́ческоеотклоне́ниеопределенияразмера(эквивалентногодиаметра, D) частиц D=1,1‒0,11% при D=1‒100 мкм; определения объемнойконцентрации V = 0,5 %; определения значений функции распределения частиц поразмеруD = 1,2‒0,51 % при D=1‒100 мкм иCn≥400 частиц.

Характеристики

Список файлов диссертации