Диссертация (1154341), страница 39
Текст из файла (страница 39)
Станоевич [84] считающей, что схожестьсимптомов позволяет считать, что клинические данные, полученные прифизикальном обследовании больных с ГПЭ, являются малоспецифичными длядиагностики гиперплазии эндометрия, поэтому ведущими в установлениипредварительного клинического диагноза служат результаты трансвагинальногоУЗИ и морфологического исследования.В ходе обследования гистероскопическая картина ГПЭ диагностирована у34,1% женщин репродуктивного возраста.
Полное совпадение эндоскопическойкартины и гистологического исследования зарегистрировано у 60,2% пациентокрепродуктивного возраста. Ложноположительный диагноз установлен у 5,1%,ложноотрицательный — у12,5% женщин. Чувствительность метода составила60,2%, специфичность — 56,7%.Гиперплазия эндометрия гистологически была верифицирована у всехобследуемых женщин переходного возраста.
Из них, ПЭ диагностированы у 24,3%обследованных,ЖГЭ –у 53,8% и АГЭ — у22,0% пациенток. Благодаряретроспективному анализу диагностических ошибок при УЗИни у однойпациентки переходного возраста полного совпадения диагноза гиперплазииэндометрия не было выявлено.Несмотря на важную роль дополнительных данных о состоянии эндометрия,можно утверждать, что эффективность гистероскопии несомненна при ПЭ, в товремя как для дифференциальной диагностики рака эндометрия и ГПЭ этот метод243малоэффективен. Даже при выполнении биопсии эндометрия, осуществленной подконтролем гистероскопии, нельзя полностью исключить РЭ.Анализируя информативность УЗИ в рамках обследования женщинразличных возрастных групп, установлено, что в репродуктивном и переходномпериодах использование данной процедуры неэффективно, учитывая ее низкуюспецифичность УЗИ в репродуктивном возрасте – 64%, в период менопаузальногоперехода – 68,8%).
Скрининг заболеваний эндометрия в постменопаузе можноограничить УЗИ, учитывая его высокую специфичность в данной возрастнойгруппе (74,7%).По данным Кондрикова Н.И., Асатуровой А.В., Могиревской О.А. (2011)[50], проведение УЗИ с ЦДК в сложной клинической ситуации позволяетзаподозрить РЭ благодаря обнаружению зон неоваскуляризации в проекциисрединного М-эхо, а также снижения сосудистого сопротивления в базальныхартериях менее 0,4. Основная доля ошибочных заключений при атипическихкровотечениях в постменопаузе приходится на гиперпластические процессы,атрофию эндометрия и аденомиоз. С этой точки зрения целесообразнеевыполнение обзорной гистероскопии с прицельной аспирационной биопсиейэндометрия (чувствительность гистероскопии в постменопаузальном возрасте84,4%).
Однако и кюретаж матки не всегда позволяет полностью исследовать весьэндометрий, так как зоны с клеточной атипией могут не попасть к патоморфологу.Кроме того, отсутствие гистологических признаков атипической гиперплазии илиаденокарциномы не исключает наличия злокачественного процесса в матке, еслиостаются клинические проявления заболевания.
Важным моментом в диагностикеГПЭ является высокая квалификация патоморфолога.Формируяиммунологическихконцептуальноеиэндокринныхмнениеподетерминантповодувгенетических,патогенезеразвитиягиперплазии эндометрия в возрастном аспекте,следует согласиться с мнениеммногих исследователей, утверждающих, что гиперплазия эндометрия являетсяполиэтиологическим заболеванием, возникновению и прогрессированию которогоспособствует множество разнообразных факторов и причин [30, 20].244При анализе генетической составляющей в патогенезе ГПЭ выявленоизменение полиморфизма гена детоксикации GSTPI: значительное (в 6 раз)уменьшение распространенности аллеля АА гена GSTPI и увеличение в 10 размутантного аллеля GSTPI D, дефект которого приводит к снижению защитныхсвойств клетки.
Что касается роли гена CYPIAI, то в ходе исследования былобнаружен факт значительного преобладания гетерозиготных носителей мутациигена AG – 62,8% (в контрольной группе – 8%), дефект которого приводит кизбыточнойпролиферативнойактивностиклеток-мишеней.Чемвышеадгезивные способности клетки, тем сильнее выражены ее пролиферативныесвойства, тем значимее роль интегриновых рецепторов, кодируемых геном GPIIIа.В популяции частота аллеля PLАIAI гена GP-IIIa составиляет 83,4%, что в 1,5раза ниже, чем при ГПЭ (67,4%).
Частота носительства аллеля PLАIAII гена GPIIIa при ГПЭ достигает 32,3%, что в 1,5 раза выше, чем в популяции (24,5%).Полученные результаты исследования свидетельствуют о том, что ГПЭразвиваются у женщин с генотипом PLАIAII гена GP-IIIa, нарастающая частотаполиморфизмов которого с возрастом повышает предрасположенность кусиленной пролиферации.Настоящее исследование позволило установить, что полиморфизм указанныхгенов (GSTPI, CYPIAI) и гена межклеточных взаимодействий (GP-IIIa) у женщинс сГПЭ определяет особенности клинических проявлений заболевания.
Наличие вгенотипе женщин «ослабленного» аллеля D гена GSTP1 у 31,4%, 100% — «дикого»аллеля AA гена CYPIAI становится генетическим фактором риска развития ГПЭ.Аллельная принадлежность к гену GP-IIIa определяет клинико-патогенетическийвариант ГПЭ: носительство аллеля PL-AII ассоциировано с риском развития ЖГЭ иЖКЭ эндометрия у 100% больных, железисто-фиброзного и фиброзного полипа – у95,6% и АтГЭ – у 100%.Особого внимания заслуживают данные,свидетельствующие о том, что эпигенетическое изменение GSTPI вовлечено вразвитие рака эндометрия при его гиперпластическом процессе [126].
Gallos I. D.,Devey J., Ganesan R и соавт. также удалось установить, что полиморфизм гена245CYPIAIможетявлятьсясущественнымфакторомрискавозникновениягиперпластического процесса и рака эндометрия [126].Нами были выявлены изменения иммунореактивности женщин в возрастномаспекте с ГПЭ, определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител. У 100%женщин репродуктивного и переходного и у 91,4% постменопаузального возрастаобнаружены нарушения иммунореактивности: в репродуктивном возрастегипореактивность (29%) в переходном(79,3%) в постменопаузе составляет (77,8%),в то время как гиперреактивность составляет 62,1%,17,7% и 22,2% соответственно,интересен тот факт, что нормореактивность наблюдалось у женщин контрольнойгруппы.Иммунологическим аспектам ГПЭ посвящено множество различныхисследований. Рядом авторов было выявлено нарушение надзорных функцийиммунной системы, регулирующих процессы пролиферации клеток [76].Значительную роль в патогенезе развития ГПЭ играет изменение активностилизосомного аппарата эндометрия и, в частности, состояния лизосомных мембран.У пациенток основных исследуемых групп активность GLU в плазме кровивыявлена у 61,9%, при этом более стабильно и примерно с одинаковой частотой у68,6% – с ПЭ, со средним значением 0,06±0,001 нмоль/л, и у 68,6% – с ЖГЭ, присреднем значении 0,04±0,002 нмоль/л.
В группе с АГЭ активность GLU в плазмекрови определялась лишь у 47,9% женщин, составив 0,02±0,001 нмоль/л.Исследования лизосомальной активности ферментов в плазме крови женщинс ГПЭ в период менопаузального перехода показали, что метаболическиенарушения обусловлены в большей степени активностью GLU и в меньшей – АСЕ.Активность GLU снижалась в следующем порядке: ЖГЭ > ПЭ > АГЭ.Концентрация фермента ACE была достоверно выше у женщин с АГЭ (p<0,05), чемв группах пациенток с ЖГЭ и ПЭ. Активность фермента АСЕ снижалась вследующем порядке: АГЭ ПЭ > ЖГЭ.Нарушение процессов, регулирующих функцию лизосом, ведет к развитиюразнообразных патологических процессов.
Запрограммированнаяклеточнаягибель, механизм которого лежит в основе многих заболеваний, осуществляется246при непосредственном участии лизосомальных ферментов. При увеличениилабильности мембран лизосом возрастает апоптотическая активность, дающаяоснование полагать, что ГПЭ связаны с ингибицией апоптоза [30, 121].Таким образом, полученные данные свидельтствуют о том, что сочетаниеносительствааллеляPLAIAIIгенаGP-IIIaиувеличениеактивностилизосомального фермента GLU могут быть факторами риска развития ГПЭ.Сочетание носительства аллеля PLAIAI и увеличение активности лизосомальныхферментов снижают вероятность развития ГПЭ.
Определение лизосомальнойактивности в сочетании с выявлением аллельной принадлежности по гену GP-IIIaможет служить прогностическим маркером развития ГПЭ; это исследование такжеможет быть использовано в качестве доклинической диагностики ГПЭ.Приизученииособенностеймолекулярно-биологическихпроцессовпролиферации и апоптоза, а также определения роли рецепторного статуса в генезеи идентификации ГПЭ нами установлено, что при ЖГЭ имеет место статистическизначимо выраженная экспрессия ER как в эпителии желез, так и в строме эпителия.Что касается PR, то выявлена усиленная экспрессия PR в клетках стромы. При ПЭобнаружена выраженная экспрессия ER как в клетках желез, так и в стромеэпителия, и экспрессия PR – в эпителии желез, в то время как в строме эпителия невыявлено достоверных различий экспресс-стероидных рецепторов по сравнению саналогичными показателями нормы.
У пациенток периода менопаузальногоперехода значение H-score для эстрогеновых рецепторов при АГЭ оказаласьзначительно ниже, чем при ЖГЭ и ПЭ (р<0,05). Максимальные концентрации какэстрогеновых, так и прогестероновых рецепторов наблюдались при ЖГЭ.Gallos I. D., Devey J., Ganesan R. выявили, что подавление уровней экспрессийER и PR ассоциировано с персистенцией ГПЭ, а также с уровнем маркера апоптозаBcl-2 [121].Sun L., Wang J., Zhang L. полагают, что ER можно считать важнымбиомаркером для диагностики, прогнозирования и выбора тактики лечения ипрофилактики рака эндометрия. Этими авторами было установлено, что экспрессияER значительно ниже в ткани при раке эндометрия, чем при АтГЭ и в247гиперплазированном эндометрии [198].При иммуногистохимической оценке маркера пролиферации Ki67 былаобнаружена умеренно выраженная экспрессия гена в ядрах железистого эпителияи стромы при ЖГЭ; слабая экспрессия белка Ki-67 в ядрах клеток железистогоэпителия и строме клеток при ПЭ и высокая экспрессия данного белка в клеткахэпителия желез и умеренная в строме при АГЭ.
Таким образом, результатыисследования экспрессии проонкогенного белка Кi67 свидетельствуют о высокойпролиферативной активности клеток эндометрия, находящихся в состоянииаденоматозной и железистой гиперплазии (р<0,05), в то время как при ПЭ этотпоказатель менее выражен. Число интенсивно окрашенных ядер клеток эпителияжелез при АГЭ оказалась в 2,5 раза, а клеток стромы – в 2,7 раза выше, чем при ПЭ,при ЖГЭ — в 2,1 и в 1,5 раза соответственно.Согласно данным Shevra C.R., Ghosh A., Kumar M., в ткани больных ракомэндометрия имеет место более высокая экспрессия Ki-67 по сравнению с простойгиперплазией эндометрия и пролиферативным эндометрием, однако отсутствуетсущественная разница между показателями экспрессии Ki-67 в ткани при ракеэндометрия и АтГЭ [190].Среди внеклеточных факторов, регулирующих апоптоз, все большеевнимание уделяют сигналам, генерируемым при взаимодействии клеток свнеклеточным матриксом.
Интегрины, находясь в комплексе с белкамивнеклеточного матрикса, передают через клеточную мембрану (с участиемвнутриклеточных доменов) сигнал, запрещающий апоптоз. При разрыве связи сматриксом каким-то образом формируется сигнал, разрешающий апоптоз. Такаязависимость апоптотической гибели клеток от их связи с матриксом получиланазвание анокиса. Сведения о механизмах этого процесса и участия в неминтегринов неоднозначны.Иммуногистохимическая оценка гена р53 свидетельствует о достовернослабой экспрессия гена у больных с АГЭ. Обращает на себя внимание тот факт, чтовыявленная экспрессия гена р53 оказалась в 2,9 раза ниже в клетках эпителия желези в 2,7 раза ниже в клетках стромы в сравнении с гиперплазией эндометрия, и в 2,5248и 2,3 раза в сравнении с ПЭ, соответственно.
При ЖГЭ отмечена небольшаякомпенсаторная активация апоптоза, заметно угасавшая при АГЭ.Исследовав ткань эндометрия у женщин постменопаузального возраста,Koi C., Hachisuga T., Murakami M. и соавт. пришли к выводу, что гиперэкспрессияp53иKi-67ответственназавысокийпролиферативныйпотенциалэндометриальных клеток в постменопаузе в условиях низкого уровня апоптоза[174]. Наши исследования подтверждают результаты, полученные этими авторами,что гиперэкспрессия p53 (12,6% маркерных ядер) и Ki-67 (11,8% маркерных ядер)в репродуктивном возрасте и особенно в период менопаузального перехода (11,6%и 17,4% маркерных ядер соответственно) связаны с высокой пролиферативнойактивностью эндометриальных клеток в условиях низкого уровня апоптоза.Проведенныеиммуногистохимическиеисследованияуглубилисуществующие представления о патогенезе ГПЭ, демонстрируя нарушениеравновесия между процессами пролиферации и апоптоза.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
