Автореферат (1154325), страница 7
Текст из файла (страница 7)
В семьяхс репродуктивными потерями возраст мужчин по нашим данным равен 29,25±0,28 лет, чтопрактически не отличается от популяционных показателей 30±0,5 лет. Таким образом, можнопредполагать, что основной вклад в формирование риска возникновения возрастзависимойпатологии у детей в семьях с репродуктивными потерями будут оказывать возрастныехарактеристики женщин.Влияние эффекта инбридинга и типов браков на репродуктивные потери ипотомство в семьях с невынашиванием беременности. Распределение семей с разнымчислом выкидышей в срок до 12 недель беременности по типам брака показало, что вподгруппе семей с 3 и более репродуктивными потерями доля семей с кровнородственным илокальным типом брака составляет около 7%, что статистически значимо больше частотывыкидышей, определяемой в семьях с любым числом репродуктивных потерь ≈ 2,5% (p =0,021).
Таким образом, установлена связь инбридинга с нарушением репродукции: чем болеевыражены явления инбридинга, тем чаще имеет место невынашивание беременности. Этоможет быть обусловлено снижением гетерозиготности генотипов среди женщин и мужчин сневынашиванием беременности и увеличением гомозиготности. На основании полученныхданных можно предположить, что этот феномен может быть фактором увеличения частотырождения детей с генной патологией.Анализ клинико-генеалогических данных семей с репродуктивными потерями.Наши исследования продемонстрировали, что общая частота выкидышей среди родственниковв основной группе примерно вдвое больше, чем в группе сравнения (ГС2) (табл. 20), чтосоответствует опубликованным данным (Andersen A.M.N.
et al., 2000; Kolte A.M. et al., 2011).Таблица 20. Данные анализа родословных семей с репродуктивными потерями (ОГ) игруппы сравнения (ГС2)ОГ (n=394)Репродуктивные нарушенияРепродуктивные потери 1 ст. р.Бесплодие 1 ст. р.Репродуктивные потери 2 ст. р.Бесплодие 2 ст. р.Репродуктивные потери 3 ст. р.Бесплодие 3 ст. р.Репродуктивные потери 4 ст.р.Бесплодие 4 ст. р.Всего число случаеврепродуктивных нарушений вродословных*значимые различияГС2 (n=201)ж%м%ж%м%3551827815428,881,274,576,852,033,811,020,519972176202,282,281,785,331,781,520,510,005321208002,491,491,005,970,003,980,000,00271701001,003,480,503,480,000,500,000,0011428,936115,483014,93188,96p-уровень критерия χ2СравнениеСравнениеж в ОГ им в ОГ иГС2ГС20,27280,0032*0,82560,39180,20030,0224*0,68160,31350,05710,0420*0,91900,27490,15080,31050,31050,99990,0002*0,0266*Сравнение родословных основной группы по числу семей с нарушением репродукции по28женской линии и отдельно по мужской линии (м) по критерию χ2 показало следующиерезультаты.
Основной вклад среди родственников с нарушением фертильности по женскойлинии(ж)обусловленстатистическиневынашиванием беременности.значимым(р=0,0002)накоплениемсемейсПо мужской линии в целом нарушениями фертильности(невынашивание беременности и бесплодие) показали статистически значимые различия(р=0,026) между основной группой и группой сравнения (ГС2). Таким образом, в семьях сневынашиванием беременности почти в 2 раза больше родственников с репродуктивныминарушениями, по сравнению с семьями группы сравнения (ГС2).Результаты цитогенетического обследования, распределения аллелей HLA, фенотиповАВО и Резус-фактора в семьях с нарушением репродуктивной функцииСреди живорожденных детей основной группы (ПНБ ЛИТ + ПНБ-М), число которых равно 210,зарегистрировано 2 случая хромосомных аберраций: мальчик с синдромом Дауна 47ху+21 идевочка с аберрацией ish der (13) t(7;13) (G31341+, D13S327-).
Таким образом, частотахромосомных аберраций среди живорожденных детей в семьях с повторным невынашиваниембеременности составила около 1%, что согласуется с частотой 0,7-0,8% в популяции (БочковН.П. и др., 2011). При проведении цитогенетического обследования 126 семей из основнойгруппы выявлено 16 пациентов с хромосомными аберрациями, что составило 12,7% (женскогопола 7,94%, мужского – 4,76%).
По данным литературы среди обследованных 5306 пар сневынашиванием беременности 353 (6,65%) имели изменения в кариотипе (Сидельникова В.М.,2000; Azim M. et al., 2003; Carp H. et al., 2004; Sugiura-Ogasawara M. et al., 2004; Celep F. et al.,2006; Elghezal H. et al., 2007; Yuce H. et al., 2007; Kiss A. et al., 2009; De la Fuente-Cortés B.E etal., 2009).
Таким образом, число хромосомных нарушений в исследуемой выборке основнойгруппы, по сравнению с суммарной выборкой, полученной по данным литературы, больше в 2раза (по критерию χ2, р<0,01). Значительно более высокая частота хромосомных нарушений восновной исследуемой группе отмечается за счет регистрируемых инверсий – 5,56% (данныелитературы 1,06%) и других изменений в хромосомах (делеции, полисомия и др.) – в основнойгруппе 2,38% (0,66% по данным литературы). В то же время частота транслокаций 3.17% имозаицизма 1,59% в основной группе статистически значимо не отличались от данныхлитературы, приведенной выше, – 2,53% и 1,28%, соответственно. Частота инверсийхромосомы 9 в нашем исследовании составила 3,99%, в то время как Amiel A.
et al. (2001)распространенность инверсии 9 хромосомы в популяции указывается в 1-3%. Кроме того, висследовании Бахарева В.А. с соавт. (1997) было показано, что у матерей с инверсиейхромосомные нарушения у плода пренатально обнаруживаются в 5,9%, при наличии инверсий уотцов – в 1,9%. Лурье И.В. с соавт. (1979) показал, что риск рождения ребенка с аномалиямипри наличии инверсии у матери составляет 10%.29Распределение аллелей HLAII класса в семьях с невынашиванием беременностипоказывает статистически достоверное увеличение частоты совпадений по трем локусамсистемы HLA II класса (DRB1, DQA1, DQB1) в группе семей с репродуктивными потерями, гдеоценка риска OR =2,60 (CI-95% 1,09-6,18).
Таким образом, совпадение по трем локусам валлелях DRB1, DQA1, DQB1 представляется значимым маркерным фактом репродуктивныхпотерь, что подтверждается следующими работами (Рыбина И.В., 2004; Бескоровайная Т.С.,2005; Фетисова И.Н. и соавт., 2009; Shankarkumar U. Et al., 2008; Aruna M. et al., 2011). ХотяBeydoun H. и Saftlas A.F. (2005) этот факт ставят под сомнение. Исходя из этого, даннаяпроблема требует дальнейшего изучения.Фенотипы групп крови в семьях с повторным невынашиванием беременности.Сравнение распределения групп крови и Rh фактора показало следующие результаты.
Выборкиженщин с ПБ2+ и в популяции (ГС6) различаются. Это обусловлено увеличением средиженщин с повторными репродуктивными потерями лиц с А(II) группой крови до 44,96% (pуровень критерия χ2 = 0,0035) и Rh-отрицательных женщин до 23,93% (p-уровень критерия χ2 =0,0012), при частоте соответствующих признаков в популяции 36,68% и 16,7%, соответственно.Оценка риска возникновения репродуктивных потерь в семьях с ПБ2+ среди женщин с А(II)группой крови демонстрирует OR=2,23 (CI-95% 1,77:2,80), что почти в два раза вышепоказателей ГС6. Среди женщин с Rh- фактором из группы ПБ2+ риск невынашиваниябеременности OR=1,57 (CI-95% 1,19:2,06), что на 20% выше популяционных данных (ГС6).Нами было установлено, что распределение групп крови и Rh-фактора у мужчин группы ПБ2+соответствовало показателям частот ГС6 при уровне значимости р<0,05 по критерию χ2.Следовательно, из полученных данных следует, что изменение частот групп крови и Rhфактора у женщин из семей с ПБ2+ не имеет прямой связи с резус и АВО-изосенсибилизациейи не ведет к увеличению числа повторных потерь беременности.
В то же время, в работе SherryC.J. и Baker D. (1982) было показано, что у матерей детей с таким врожденным пороком ЦНСкак spina bifida в 2,15 раза чаще встречается Rh-отрицательный фенотип, чем у матерейздоровых детей, при этом в анамнезе не было отмечено симптомов гемолитической болезни. Неисключено, что увеличение числа женщин с А(II) группой крови и Rh-отрицательных с ПБ2+является маркером других причин повторного невынашивания беременности, в частности снарушением фолатного обмена. В соответствии с этим можно предположить возможную связьмежду определенными генотипами крови и генами фолатного обмена, отвечающими запредрасположенность к невынашиванию беременности, что, однако, требует проведениядополнительных специальных исследований. Для решения вопроса являются ли определенныегруппы крови и Rh фактор матерей маркерами формирования патологических состояний удетей, был проведен соответствующий статистический анализ (табл.
21).30Таблица 21. Группы крови матерей и патологические состояния у детей (основнаягруппа)ФенотипыгруппкровиМатери детейЧБДn=45О (I)А (II)В (III)АВ (IY)Rh (+)Rh (-)35,5628,8920,0015,5682,2217,78Хр.заболеванияn=405032,512,5582,517,5ГС 6p-уровень критерия χ2ВПРn=16Ж(n=1892)СравнениеЧБД и ГС65037,56,256,25100035,136,6820,37,9383,316,70,94910,28340,96060,06380,84790,8479СравнениеХр.заболеванияи ГС60,05120,58700,22350,49580,89330,8933СравнениеВПР и ГС60,21410,94600,16320,80420,07350,0735В результате полученных данных, значимых различий о группах крови и Rh фактора уматерей с повторным невынашиванием беременности, как возможного маркера формированияпатологических состояния у рожденных ими детей нами не обнаружено.Существенные факторы риска (ФР), которые в различных сочетаниях могут приводить кнегативным последствиям в развитии плода и к отклонениям в состоянии здоровья детей,представлены в табл.
22.Таблица 22. Медико-биологические показатели и отношение шансов в пренатальный ипостнатальный периодыОтношение рисковПоказателиOR CI-95% (ORmin-ORmax)Потеря беременности (ПБ) в сроке до 12 недель1. Тип брака Кровнородственный +Локальный (ПБ3+)1,38(1,18:13,36)*Клинико-генеалогические данные2. Наличие родственников с репродуктивными нарушениями2,32(1,49:3,62)*со стороны женщин (с любым числом ПБ)3. Наличие родственников с репродуктивными нарушениями2,02(1,14:3,61)*со стороны мужчин (с любым числом ПБ)4. Наличие родственников с репродуктивными нарушениями2,55 (1,74:3,73)*без учета половой принадлежности в группах ПБМедико-биологические маркеры5. Хромосомные нарушения в изучаемой выборке поотношению к суммарной выборке, полученной по данным2,04 (1,19:3,55)*литературы6.