Диссертация (1150220), страница 9
Текст из файла (страница 9)
В результате перемешивания реагентов втечение 1.5 суток при 20 °С был получен 1-(1Н-пиррол-3-ил)пиридиний бромид 27а свыходом 40% (кристаллизация из воды). Варьирование температуры реакции позволилоопределить оптимальный диапазон, 45-50 °С, позволяющий с одной стороны, сократитьвремя реакции, а с другой, уменьшить вероятность побочных реакций азиринов 8. В68результате мы пришли к очень простой процедуре, заключающейся в перемешиваниисмеси изоксазолов 7, пиридиниевых солей 4, FeCl2·4H2O и Et3N в ацетонитриле при 45°C, которая позволила получить соединения 27 с синтетически значимыми выходами, заисключением производного изохинолина 27j (Таблица 10).3.4.2. Однореакторный синтез метил 4-аминопиррол-2-карбоксилатовСледующая цель нашего исследования заключалась в нахождении способапревращения 1-(1Н-пиррол-3-ил)пиридиний бромидов 27 в соответствующие метил4-аминопиррол-2-карбоксилаты с использованием расщепления по Цинке.
Согласнонедавно опубликованным данным158 2Н-хромен-3-пиридиний хлориды могут бытьэффективно трансформированы с помощью расщепления по Цинке в соответствующиеамино-замещённые гетероциклические соединения при действии N-метилпиперазина.Однако попытка получить аминопирролы из пиридиниевых солей 27 при действииN-метилпиперазина привела лишь к осмолению реакционной смеси.
Поэтому далее былпротестирован другой реагент, гидразингидрат, использование которого в ряде случаевприводило к получению гетероциклических аминов,159-163 хотя ранее гидразингидратникогда не применялся в реакции Цинке для синтеза аминопирролов.Реакция гидразингидрата с пирролом 27b прошла чисто с образованиемсоответствующего аминопиррола, поэтому этот реагент был использован для разработкиоднореакторногометодасинтезаметил4-аминопиррол-2-карбоксилатов28изизоксазолов 7 и N-(2-арил-2-оксоэтил)пиридиний бромидов 4. В оптимизированнойпроцедуре гидразингидрат добавляли к реакционной смеси после образованияпиридиниевой соли 27 и затем смесь перемешивали при 45 °С до полного превращениясоливаминопирролиполучилиметил-4-аминопиррол-2-карбоксилатысинтетически значимыми выходами (Таблица 11).6928сТаблица 11.
Однореакторный синтеза 4-аминопиррол-2-карбоксилатов из изоксазолов 7и пиридиниевых солей 4№ п/п1R1PhR22-BrC6H47+47a+4aВыход 28, %a, 642PhPh7a+4bb, 633Ph4-ClC6H47a+4cc, 524Ph4-NO2C6H47a+4dd, 425Ph2,4-Me2C6H47a+4he, 5364-BrC6H43-BrC6H47f+4ef, 5574-MeOC6H43-BrC6H47g+4eg, 63*8MePh7h+4bh, 439Me4-ClC6H47h+4ci, 38* C выделением промежуточной соли.3.4.3. Синтез (пиридин-1-ий-1-ил)пирролидов и их применение дляполучения N-алкил- и 4-пиперидинопиррол-2-карбоксилатовОдно из преимуществ разрабатываемого подхода к синтезу аминопирроловзаключается в возможности простого введения заместителя к пиррольному атому азотав соединениях 28 через реакцию нуклеофильного замещения, в которой в качественуклеофила используется соответствующий пиридиниевый илид.
Реакция позволяетполучать продукт N-алкилирования илида и соответствующий аминопиррол послеснятия гидразингидратом пиридиниевой «защиты» с амино-группы с хорошимивыходами.Пиридиниевые соли 27 были с превосходными выходами превращены встабильные илиды 29 действием водного гидроксида калия при комнатной температуре.Отметим, что в этих условиях сложноэфирная группа не подвергалась гидролизу.70Пиридиниевый илид 29а был легко N-алкилирован действием бензилбромида вприсутствии поташа при комнатной температуре.
Последующая обработка соли 30гидразингидратом привела к аминопирролу 31 с высоким выходом.Илиды 29, помимо указанного применения для легкого введения заместителя кпиррольномуатомуазота,могут4-пиперидинопиррол-2-карбоксилатов.катализаторомдлягидрированиябытьРанееиспользованыбылопиридиниевогодлянайдено,фрагментасинтезачтовметилнаилучшимилидахдопиперидинового является катализатор Адамса.105 В случае илидов 29 гидрированиеводородом на Pd/C при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 0.51.5 часов привело к образованию пиперидинов 32 с высокими выходами.
При этом визбранных условиях гидрирования сложноэфирная группа стабильна, тогда как нитрогруппа в соединении 29с подвергалась восстановлению до амино-группы, даваясоединение 32b.713.5. Синтез пирроло[3,4-c]пиридазинов3.5.1. Аминопирролы как предшественники пирроло[3,4-c]пиридазиновИзучение химии гетероциклических диазосоединений продемонстрировало ихвысокий потенциал в синтезе практически значимых полиазотистых соединений.
164Производные 4-аминопирролов, эффективный синтез которых описан в предыдущемразделе, потенциально являются удобными предшественниками 3-диазопирролов.Анализлитературы,посвященнойβ-диазопирроламиихбензоаналогам3-диазоиндолам, показал, что в то время как химия 3-диазоиндолов интенсивноизучается, и только за 2014-2015 гг. было опубликовано 12 статей,165-176 то по химии3-диазопиррола за тот же период была опубликована только одна работа.
177 Более того,завремясмоментавыходав1908г.первойработы,посвященнойβ-диазопирролам, было опубликовано менее 20 статей,178-190 и, это несмотря на то, чтодля ряда β-диазопирролов была обнаружена антимикробная191 и мутагенная192активность. Одной из причин такого положения может быть относительнаямалодоступность 4-аминопирролов, удобных предшественников диазосоединений. Имеяв руках удобный метод получения производных 4-аминопиррол-2-карбоновой кислоты,позволяющий вводить разнообразные арильные и гетерильные заместители в положения3 и 5, мы решили синтезировать соответствующие аналоги диазопирролов 33 и изучитьвозможность их введения в реакцию внутримолекулярного азосочетания, котораяпотенциальномоглабыпослужитьметодомполученияпроизводных1H-пирроло[3,2-c]циннолина 34a, 2H-пирроло[3,4-c]циннолина 34b, 8H-пирроло[3,2c]тиено[2,3-e]пиридазина34c,7H-пирроло[3,4-c]тиено[2,3-e]пиридазина34d,8H-фуро[3,2-c]пирроло[2,3-e]пиридазина 34e, 7H-фуро[3,2-c]пирроло[3,4-e]пиридазина34f и других гетероциклов.
Отметим, что если замещенных 1H-пирроло[3,2c]циннолинов 34a известно чуть более 30,190,193-195 то с остовом 2H-пирроло[3,4c]циннолина 34b известно лишь 3 соединения (1,3-дифенил-, 1,3-дифенил-2-этил-2Hпирроло[3,4-c]циннолины (36a, 37b) и 1,3-дифенил-5-этил-5H-пирроло[3,4-c]циннолин(37a),178,179,185 а остальные упомянутые гетероциклические системы вообще неизвестны.721,3-Дифенил-2H-пирроло[3,4-c]циннолин 36a был впервые получен длительнымкипячением диазосоединения 35a в 25%-ной серной кислоте.
Об образовании второговозможногоизомера,1H-пирроло[3,2-c]циннолина38,врезультатереакциивнутримолекулярного азосочетания по фенильной группе в положении 2, несообщалось.178,185Было также показано, что соединение 36a является именно2H-таутомером, а его алкилирование при действии EtI/EtONa ведет к образованию5-этил-замещенного 5H-таутомера 37a.185Примечательно, что соединения 37b, полученное по альтернативному пути, 36a и37a имеют желтый, красный и синий цвет соответственно (рис.
5). Такая возможностьуправления цветом гетероциклической системы (a при наличии люминесценции, идиапазономлюминесценции)путемпротонирования,алкилированияиликомплексообразования с участием различных атомов азота полиазотистого гетероцикла,является весьма полезной для их применения в современных технологиях.73Рис. 5. Спектры поглощения соединений в EtOH 36a (A), 37b (B) и 37a (C).185В первую очередь мы решили воспроизвести условия внутримолекулярногоазосочетания диазосоединения 35a, описанные в литературе, чтобы убедиться вописанной селективности реакции. Синтез аминопиррола 39a был проведён согласноразработанной нами методике из азирина 15b и пиридиниевой соли 4b.Превращение аминопиррола 39a в диазосоединение 35a было осуществленодействием нитрита натрия в уксусной кислоте в течение нескольких минут при ~10°С.182 Дополнительно по аналогичной схеме было синтезировано диазосоединение 35bбез фенильной группы в 5 положении.Кипячение соединения 35a в 20-25% серной кислоте в течение 8 суток привело квыделению в качестве продукта циннолина 36a с выходом 72%.
Анализ реакционнойсмеси методами ТСХ и ЯМР показал отсутствие второго возможного изомера.Использование вместо 25% серной кислоты 20% HBF4 или ледяной уксусной кислоты непривело к сокращению времени реакции или повышению выхода продукта реакции.74Неожиданнопопыткапроведениявнутримолекулярногоазосочетаниядиазосоединения 35b в тех же условиях, что и соединения 35a, привела к образованиюсложнойсмесинеидентифицируемыхпродуктовизначительномуосмолениюреакционной смеси. Для того, чтобы понять причину селективности реакции прииспользовании в качестве исходного диазосоединения 35a и отсутствия продуктов типа36 при использовании в качестве исходного диазосоединения 35b были проведеныквантово-химические расчеты различных вариантов циклизации соответствующихкатионов диазония, результаты которых представлены на Рис. 6.Рис.
6. Энергетический профиль внутримолекулярного азосочетания катионов диазония35’ (относительные свободные энергии Гиббса в ккал/моль, 298 K, на уровне теорииDFT B3LYP/6-31+g(d,p) с использованием сольватационной модели поляризуемогоконтинуума (PCM) для воды).Как следует из результатов расчета, барьер циклизации катиона диазония,генерируемого из диазосоединения 35a, по 4-Ph группе, ведущей, в конечном счете, кобразованию соединения 36a, на 4.8 ккал/моль ниже, чем барьер циклизации по 2-Phгруппе (продукт 38). Это различие достаточно большое, чтобы обеспечить полнуюселективностьвнутримолекулярногоазосочетания.75Соответствующийбарьерциклизации для катиона диазония из диазосоединения 35b на 1.7 ккал/моль выше, чемдля катиона диазония из диазосоединения 35a.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
