Диссертация (1150220), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Это должно приводить к относительноменьшей скорости внутримолекулярной реакции диазосоединения 35b, однако недолжно принципиально повлиять на реакционную способность. В то же время, вотличие от соединения 35a, соединение 35b способно вступать в межмолекулярноеазосочетаниепомежмолекулярныенезамещенномуреакцииположениюпиррольногокольца.2,5-дифенилпиррол-3-диазонийНапример,хлоридасα-незамещенными пирролами, ведущие к соответствующим азосоединениям былиреализованы в работе.181Поэтому образование сложной смеси продуктов и осмоление реакционной смесив случае соединение 35b наиболее вероятно связано с протеканием межмолекулярныхреакций, ведущих к олигомерным продуктам.
С этой точки зрения использованиедиазосоединений 40, аналогичных 33, содержащих заместители в положениях 2, 3 и 5,являетсяперспективным,хотяналичиеметоксикарбонильнойгруппыможетпотенциально служить препятствием реализации внутримолекулярного азосочетания вжестких условиях реакции, упомянутых выше, например, из-за гидролиза илидекарбоксилирования. Чтобы наметить пути рационального выбора реакционныхпартнеров для селективного внутримолекулярного азосочетания соединений 40, мывыполнили квантово-химические расчеты различных вариантов циклизации рядакатионов диазония, результаты которых представлены на рис. 7.Как следует из результатов расчета, барьер циклизации катиона диазония 40’,генерируемого из диазосоединения 40a, по 3-Ph группе, ведущей, в конечном счете, кобразованию соединения 41а, на 4.8 ккал/моль ниже, чем барьер циклизации по 2-Phгруппе (42a). Такая разница должна обеспечить селективное течение циклизации.
Сдругой стороны, барьер образования пирролоциннолина 41а из 40a выше, чемпирролоциннолина 36а из 35a, что должно потребовать не менее жестких условийциклизации 40a. Это обстоятельство может затруднить получение пирролоциннолина41а из потенциально менее стабильного к кипячению в кислоте диазосоединения 40a.Поскольку азосочетание является электрофильной реакцией, введение донорныхзаместителей в соответствующие бензольные ядра или замена фенильных заместителейв диазопирролах на более нуклеофильные должна приводить к уменьшению барьерациклизации и, следовательно, уменьшению времени реакции и увеличению вероятности76получения целевых продуктов (40 c,g). Как показал расчет, введение двух метильныхгрупп в орто- и пара-положения 3-фенильного кольца (40b) не только не понижаетбарьерциклизации,неблагоприятногоаприводитстерическогокзначительномувзаимодействиявегоповышениюпереходномиз-засостоянииорто-метильной группы с соседними заместителями.Рис.
7. Энергетический профиль внутримолекулярного азосочетания катионов диазония40’. (Относительные свободные энергии Гиббса в ккал/моль, 298 K, на уровне теорииDFT B3LYP/6-31+g(d,p) с использованием сольватационной модели поляризуемогоконтинуума (PCM) для воды).В тоже время, введение мета-метокси группы в 3-фенильное кольцо или замена3-фенильного заместителя на тиофен-2-ильный приводит к существенному снижениюбарьера циклизации. Подобные изменения с 5-фенильным кольцом также приводят кснижению соответствующих барьеров, которые, однако, остаются примерно на6 ккал/моль более высокими, чем для циклизаций по арильному заместителю в3-положении.
Исходя из этого теоретического анализа, для начала мы синтезировалидиазосоединения40a-c(см.ниже)ипровелиснимипробныереакциивнутримолекулярного азосочетания, чтобы убедиться в надежности теоретических77предсказаний для рационального выбора исходных диазосоединений при синтезецелевых гетероциклических систем.Кипячение диазосоединения 40a в 25%-ной серной кислоте, хотя и привело кобразованию небольшого количества циннолина 41a (по данным спектроскопии 1Н ЯМРреакционной смеси), но при длительном кипячении реакционная смесь сильноосмолялась.
В случае диазосоединения 40b соответствующий циннолин даже не удалосьзафиксировать методом ЯМР.Напротив, циклизация диазосоединения 40c прошла в 5 раз быстрее, чемциклизация диазосоединения 35a, дав циннолин 41c с выходом 80%.Исходя из приведенных теоретических и экспериментальных результатов, мысинтезировали диазосоединения 40 из аминов 28 для проведения внутримолекулярногоазосочетания (Табл. 12, 13).
Синтез аминопирролов 28j-s, помимо упомянутого ранее28b, был проведён согласно приведенной выше методике из изоксазолов 7 ипиридиниевых солей 4.78Таблица 12. Синтез 4-аминопирролов 28j-s№ п/п R1R27+4Выход 28, %1PhPh7a+4bb, 6322,4-Me2C6H3Ph7i+4bj, 6833-MeOC6H4Ph7j+4bk, 6743-MeOC6H44-BrC6H47j+4il, 7853-MeOC6H44-MeOC6H47j+4fm, 4763-MeOC6H44-NO2C6H47j+4dn, 587тиофен-2-илPh7k+4bo, 478тиофен-2-ил4-BrC6H47k+4ip, 529тиофен-2-ил4-MeOC6H47k+4fq, 7110тиофен-2-ил4-NO2C6H47k+4dr, 1511бензофуран-2-илPh7l+4bs, 44Однореакторный синтез 4-аминопирролов 28t,u, содержащих в 3 положениибензо[b]тиофен-2-ильный заместитель, из изоксазола 7m и пиридиниевых солей 4реализоватьнеудалось,поэтомуэтисоединениябылисинтезированыпостадийно.34,105,159-1633-Аминопирролы легко превращаются в 3-диазопирролы 40 при действии избытканитрита натрия в уксусной кислоте (Таблица 13). Реакция протекает количественно втечение нескольких минут при температуре ~10 °C.
Реакционная смесь не осмоляется, и79основные потери, приводящие к снижению выхода, происходят при выделениипродукта. Все диазопирролы представляют собой твёрдые вещества ярко-оранжевогоцвета (за некоторыми исключениями), стабильные в отсутствии света и растворителей.Диазопиррол 40l, содержащий в 3 положении бензотиофеновый заместитель, вчистом виде выделить не удалось. Согласно спектрам ЯМР, в реакционной смесисодержалосьзначительноеколичествопродуктавнутримолекулярнойреакцииазосочетания. По-видимому, барьер циклизации для данного соединения значительнониже, чем для остальных выделенных в чистом виде диазопирролов 40.Таблица 13. Синтез β-диазопирролов 40 из аминопирролов 28№ п/п R1Ph1R2Ph2828bВыход 40, %a, 8922,4-Me2C6H3Ph28jb, 9633-MeOC6H4Ph28kc, 7643-MeOC6H44-BrC6H428ld, 9853-MeOC6H44-MeOC6H428me, 8863-MeOC6H44-NO2C6H428nf, 997тиофен-2-илPh28og, 948тиофен-2-ил4-BrC6H428ph, 929тиофен-2-ил4-MeOC6H428qi, 7910тиофен-2-ил4-NO2C6H428rj, 9911бензофуран-2-илPh28sk, 8412бензо[b]тиофен-2-ил4-BrC6H428ul, -3.5.2.
Синтез пирроло[3,4-c]пиридазинов и их некоторые спектральныехарактеристикиЦиклизациюдиазосоединений40с-kвпирроло[3,4-c]пиридазины41с-kпроводили при кипячении растворов в 25% серной кислоте (Табл. 14). Обычно времяреакции составляло 30-36 ч, за исключением 40l, для которого достаточно нагревания в80течение часа. Соединения 41с-l были получены с хорошими выходами в результатепростой обработки реакционной смеси: сернокислую соль продукта отфильтровывали,переводили в свободное основание с помощью суспендирования в растворе соды,полученное основание отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Пирроло[3,4c]пиридазины 41с-l представляют собой твердые, высокоплавкие соединения, сильноразбавленные спиртовые растворы которых окрашены в жёлтый, жёлто-зелёный, жёлтооранжевый или зелёный цвет в зависимости от структуры.
Соединения 41с-lохарактеризованы с помощью спектрометрии ЯМР 1H и 13C, ИК-спектроскопии, а такжемасс-спектрометрии высокого разрешения.Таблица 14. Синтез пирроло[3,4-c]пиридазинов 41 из диазопирролов 40№ п/пR1R2Выход 41, %1PhPha, 022,4-Me2C6H3Phb, 033-MeOC6H4Phc, 8043-MeOC6H44-BrC6H4d, 8553-MeOC6H44-MeOC6H4e, 7363-MeOC6H44-NO2C6H4f, 847тиофен-2-илPhg, 708тиофен-2-ил4-BrC6H4h, 899тиофен-2-ил4-MeOC6H4i, 6110тиофен-2-ил4-NO2C6H4j, 8211бензофуран-2-илPhk, 9412бензотиофен-2-ил4-BrC6H4l, 7981Соединения 41 могут существовать в виде трех таутомерных форм, например:Согласно расчетам (Таблица 15) таутомер с атомом водорода у пиррольного атомаазота является в растворе гораздо более стабильным, чем другие таутомеры. Наиболеестабильный таутомер (41c-2H, 41g-7H, 41k-2H) имеет длинноволновый максимум при~400 нм в спектре поглощения, тогда как таутомеры 41c-4H, 41g-4H, 41k-4H и 41c-5H,41g-2H, 41k-5H имеют соответсвующие максимумы при ~550 и ~ 530 нм,соответственно (Таблица 15).UV-VIS спектры в области 230-700 нм этанольных растворов соединений 41c,g,kпредставленыприведенынаРис.8.Длинноволновыемаксимумыпоглощениясоединений 41c,g,k находятся при 436, 430, 424 нм, соответственно (Таблица 16).
Этиданные находятся в соответствии с езультатами TD-DFT B3LYP/6-31+g(d,p) расчетовдля электронных переходов с ВЗМО на НСМО замещенных 2H-пирроло[3,4c]циннолиновой,7H-фуро[3,2-c]пирроло[3,4-e]пиридазиновойи7H-пирроло[3,4-c]тиено[2,3-e]пиридазиновой систем наиболее стабильных таутомеров 41c-2H, 41g-7H,41k-2H (Таблица 15, Рис. 9).82Таблица 15. Относительные свободные энергии Гиббса таутомеров 41, 298K,длинноволновый максимум и сила осциллятора (DFT и TD-DFT B3LYP/6-31+g(d,p) сиспользованием сольватационной модели поляризуемого континуума (PCM) длясоответствующего растворителя).41c-2H41c-4H41c-5H41g-7H41g-5H41g-4H41k-2H41k-4H41k-5HEtOHrel ΔG,λmax, нм; fккал/моль0.0392; 0.4789.6569; 0.0895.3527; 0.2540.0403; 0.3177.5563; 0.0444.0533; 0.1650.0404; 0.3566.2540; 0.0754.8524; 0.269MeOHrel ΔG,λmax, нм; fккал/моль0.0392; 0.4689.5568; 0.0885.2525; 0.2500.0402; 0.3097.5562; 0.0433.9527; 0.1630.0404; 0.3496.2539; 0.0744.8522; 0.269Рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
