Автореферат (1150219)
Текст из файла
Санкт-Петербургский Государственный УниверситетНа правах рукописиГаленко Екатерина ЕвгениевнаКАТАЛИТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ИЗОКСАЗОЛОВ ИКАРБОНИЛСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ В СИНТЕЗЕ ПРОИЗВОДНЫХПИРРОЛАСпециальность 02.00.03 – органическая химияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата химических наукСанкт-Петербург – 2016Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждениивысшего образования «Санкт-Петербургский Государственный Университет»Научный руководитель:Хлебников Александр Феодосиевичдоктор химических наук, профессорОфициальные оппоненты:Бакулев Василий Алексеевичдоктор химических наук, профессор(ФГАОУВО«Уральскийфедеральныйуниверситет имени первого Президента РоссииБ.Н.
Ельцина», г. Екатеринбург)Ефремова Ирина Евгеньевнадоктор химических наук, профессор(ФГБОУ ВПО «Российский государственныйпедагогический университет им. А.И. Герцена»,г. Санкт-Петербург)Ведущая организация:ФГБОУ ВО «Московский государственныйуниверситетимениМ.В.Ломоносова»,г. МоскваЗащита состоится 08 сентября 2016 года в 1700 на заседании Диссертационного советаД 212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургскомгосударственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43,Большая Химическая Аудитория (БХА).С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. М. Горького, СПбГУ,Университетская наб., д.
7/9 и на сайте www.spbu.ru.Автореферат разослан «» июля 2016 года.Ученый секретарь Диссертационного советак.х.н., доцент2/В.Н. Сорокоумов/1.ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы. Структурный фрагмент пиррола присутствует как в важнейшихприродных молекулярных системах (хлорофилл, гемоглобин, гормоны, красители, феромоны,антибиотики и др.), так и в синтетических лекарственных средствах, флуорофорах,оптоэлектронных и других прогрессивных материалах. Так, например, аторвастатин,производное пирролкарбоновой кислоты, снижает уровни холестерина и липопротеинов вплазме крови и является одним из наиболее продаваемых лекарств в мире.
Развитиетехнологий в различных областях деятельности человека требует получения новыхгетероциклических соединений, обладающих необходимыми свойствами для создания новыхматериалов, лекарственных средств, химических сенсоров, реализации эффективныхпроцессов преобразования солнечной энергии и т.д. В рамках этой общей проблемы получениепроизводных пиррола занимает важное место и постоянно требует разработки эффективныхметодов их синтеза из доступного сырья на основе новых подходов уменьшающих числостадий и не требующих выделения промежуточных соединений.
Один из перспективныхподходов к синтезу производных пиррола основан на реакциях расширения цикланапряженных 2H-азиринов при взаимодействии с нуклеофильными реагентами. Кограничениям этого метода можно отнести необходимость работы с высоко реакционнымиазиринами, которые часто нестабильны, плохо хранятся и синтез которых часто включаетиспользование азидов. Поэтому разработка синтетических подходов, основанных наиспользовании изоксазолов в качестве доступных стабильных синтетических эквивалентов2H-азиринов является актуальной задачей.Цель диссертационной работы заключалась в разработке новых методов полученияпроизводных пирролкарбоновых кислот реакциями изоксазолов, как синтетическихэквивалентов 2H-азиринов, с карбонильными соединениями. Достижение поставленной целивключало решение следующих основных задач: (а) поиск систем катализаторов, позволяющихосуществлять реакции в домино режиме в условиях эстафетного катализа; (б) изучениеселективности реакций и границ их применения; (в) поиск путей модификации первичныхпродуктов реакций изоксазолов с карбонильными соединениями для расширениявозможностей применяемого подхода в синтезе производных пиррола.Научная новизна и практическая значимость исследования.- Разработан эффективный метод получения производных 4-ацилпиррол-2-карбоновойкислоты,4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-1H-индол-2-карбоновойкислотыипиррол-2,4-дикарбоновой кислоты домино реакцией 5-алкокси или 5-аминоизоксазолов с1,3-дикарбонильными соединениями в условиях эстафетного Fe(II)/Ni(II) катализа.
Подходявляется особенно эффективным при использовании в качестве исходных материаловсимметричных 1,3-дикетонов. Сложные эфиры и амиды ацилуксусной кислотывзаимодействуют региоселективно, давая производные пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты вкачестве основных продуктов.- Разработан простой подход к синтезу метил 4-(имидазолил)пиррол-2-карбоксилатов излегкодоступных соединений, 5-метоксиизоксазолов и фенацилимидазолиевых солей вусловиях гибридного Fe(II)/Et3N эстафетного катализа. Продукты легко трансформируются в3-(1Н-имидазол-3-ий-3-ил)-5-(метоксикарбонил)пиррол-3-иды, которые, в свою очередь, могут3быть гидролизованы в основных условиях в бетаины, 4-(1H-имидазол-3-ий-3-ил)-1H-пиррол-2карбоксилаты.
Показано существование пирролидов в таутомерном равновесии с карбеновойформой, которая была перехвачена реакцией с серой, ведущей к соответствующимимидазолтионам,метил4-(2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиррол-2карбоксилатам.- Разработан метод синтеза метил 4-аминопиррол-2-карбоксилатов с помощью каскаднойреакции 5-метоксиизоксазолов и пиридиниевых илидов в условиях эстафетного катализа прииспользованиибинарнойкаталитическойсистемыFeCl2/Et3N,ведущейк1-(5-(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-3-ил)пиридиниевымсолямспоследующимгидразинолизом пиридинового цикла по Цинке в однореакторном режиме.
Подход позволяетвводить заместители к пиррольному атому азота реакцией нуклеофильного замещенияпирролилпиридиниевых илидов, получаемых из соответствующих солей. Каталитическоевосстановление илидов дает с высокими выходами метил 4-пиперидинопиррол2-карбоксилаты.- Разработан метод синтеза бензо-, фуро- и тиено-конденсированных метилпирроло[3,4-с]пиридазинкарбоксилатов,включаяпредставителейдвухновыхгетероциклических систем, трансформацией метил 4-аминопиррол-2-карбоксилатов вдиазосоединения с последующим внутримолекулярным азосочетанием в кислой среде.Установлено, что азосочетание является полностью региоселективной кинетическиконтролируемой реакцией. Алкилирование 2H-пирроло[3,4-с]циннолинов протекаетселективно по атому азота в 5-положении, происходящая при этом трансформация в5H-пирроло[3,4-с]циннолиновую систему приводит к сильному батохромному сдвигудлинноволновой полосы в спектре поглощения.Положения, выносимые на защиту.
Разработка методов синтеза производных4-ацилпиррол-2-карбоновойкислоты,4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-1H-индол-2-карбоновойкислоты, пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты, метил 4-(имидазолил)пиррол-2-карбоксилатов,3-(1Н-имидазол-3-ий-3-ил)-5-(метоксикарбонил)пиррол-3-идов,метил4-(2-тиоксо-2,3дигидро-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксилатов,метил4-аминопиррол-2карбоксилатов, бензо-, фуро- и тиено-конденсированных метил 2H-пирроло-[3,4-с]пиридазин5-карбоксилатов.Достоверность и надежность результатов. Достоверность и надежностьэкспериментальных данных и выводов работы обеспечены тщательностью проведенияэксперимента, а также применением современных методов установления структурыполученных соединений, включая двумерные методы спектроскопии ЯМР и данные РСА.Сделанные в работе выводы логично следуют из полученных автором экспериментальныхданных.Личный вклад автора состоит в участии в формулировке цели и задач данной работы, ввыработке методологии исследования, в непосредственном получении экспериментальныхданных, вошедших в текст диссертации, и в интерпретации полученных результатов, а такжеучастии в написании статей и подготовке докладов по этим материалам.Апробация работы.
Результаты работы были представлены в виде докладов наконференциях: IX Международная конференция молодых учёных по химии «Менделеев-2015»4(Санкт-Петербург, 2015), Кластер конференций «Оргхим-2016» - конференция «Успехи химиигетероциклических соединений» (Санкт-Петербург, 2016).Публикации. По результатам работы опубликовано 3 статьи и тезисы 2 докладов.Структура и объём работы. Материал диссертации изложен на 209 станицах и включает5 схем, 18 таблиц и 13 рисунков.
Работа состоит из титульного листа, оглавления, введения,обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, спискалитературы и приложения. Библиографический список содержит 202 наименования.Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант 14-03-00187) и СанктПетербургского государственного Университета (грант № 12.38.217.2015).Автор благодарит Ресурсные центры Магнитно-резонансных методов исследования,Методов анализа состава вещества, Рентгенодифракционных методов исследования,Ресурсный Образовательный Центр по направлению химия, Оптические и лазерные методыисследования веществ, Вычислительный центр за сотрудничество.2.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫОсновной замысел данной работы заключался: (1) в комбинации реакций азиринов снуклеофильными реагентами, ведущих к образованию пирролов, с реакциями изомеризацииизоксазолов в азирины; (2) использовании идей эстафетного катализа, для реализации синтезовпроизводных пиррола как домино реакций, с учетом того, что как реакции изомеризацииизоксазолов в азирины, так и реакции азиринов с карбонил-содержащими нуклеофилами могутпроходить в каталитическом режиме; (3) нахождении синтетически полезных процессовтрансформации первичных продуктов для расширения возможностей развиваемого подхода ксинтезу производных пиррола.Предварительные квантово-химические расчеты относительной термодинамическойстабильности изомерных изоксазолов и 2H-азиринов показали, что только производныеизоксазола, содержащие в положении 5 атомы кислорода, азота или галогена, являютсятермодинамически менее стабильными, чем соответствующие 2H-азирины, получающиеся врезультате рециклизации после разрыва связи O-N изоксазола.
Как показал анализлитературных данных, именно в случае изоксазолов, содержащих в положении 5 атомыкислорода или азота, удалось реализовать изомеризацию в соответствующие 2H-азирины вмягких условиях. Поэтому в качестве исходных соединений ряда изоксазола были выбраныизоксазолы, содержащие в положении 5 O- и N-заместители, а в положении 3 – алкильные,арильные и гетероарильные заместители.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
