Автореферат (1150219), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Энергетический профиль внутримолекулярного азосочетания катионов диазония 30’.(Относительные свободные энергии Гиббса, ккал/моль, 298K, DFT B3LYP/6-31+g(d,p), PCMдля воды).Для проверки надежности теоретических предсказаний были синтезированыдиазосоединения 30а-с и с ними были проведены пробные реакции внутримолекулярногоазосочетания. Кипячение диазосоединения 30а в 25% серной кислоте, хотя и привело кобразованию небольшого количества циннолина 31а, но при длительном кипяченииреакционная смесь сильно осмолилась.
В случае диазосоединения 30b соответствующийциннолин даже не удалось зафиксировать методом ЯМР.Напротив, циклизация диазосоединения 30с прошла в 5 раз быстрее, чем циклизация 28а,дав циннолин 31с хорошим выходом.17Исходя из этих теоретических и экспериментальных результатов, для исследования былисинтезировали аминопирролы 21b,j-s по разработанной методике.Однореакторный синтез 4-аминопирролов 21t,u, содержащих в 3 положениибензо[b]тиофен-2-ильный заместитель, из изоксазола 1m и солей 19 реализовать не удалось,поэтому эти соединения были синтезированы постадийно.Полученные аминопирролы 21 были превращены в диазопирролы 30 с количественнымивыходами действием нитрита натрия в уксусной кислоте.
Диазопиррол 30l, содержащийбензотиофеновый заместитель, уже в этих условиях в значительной степени превращался впродукт внутримолекулярного азосочетания 31l.Циклизацию диазосоединений 30c-k в пирроло[3,4-c]пиридазины 31c-k проводиликипячением в 25% серной кислоте. Реакция протекала, как правило, за 36 ч, за исключением1830l, для которого достаточно нагревания в течение часа. Все продукты 31 образовывались свысокими выходами, а их выделение не требовало хроматографии.Изучение метилирования соединений 29а и 31с при действии MeI/MeONa в метанолепоказало, что реакция протекает селективно только по N5, хотя 29а и 31с существуют в виде2H-таутомеров.
Для выяснения причины селективности реакции был произведен расчетпереходных состояний реакции MeBr с анионом, получающимся при депротонированиипирролопиридазинов 29а/31с, согласно которому свободные энергии Гиббса переходныхсостояний реакций по атомам азота N2, N4 и N5 составляют 33.3/34.4, 34.6/34.9, 31.1/30.6ккал/моль соответственно, (DFT B3LYP/6-31+g(d,p){CNH}/LANL2DZ{Br}, 298 K, PCM дляMeOH), что и обеспечивает доминирующее протекание алкилирования по N5. Наблюдаемоеувеличение энергий переходных состояний при атаке MeBr по атомам N2 и N4 связано спрепятствиями подходу алкилирующего агента, создаваемыми Ph-группами (29а) или Ph- иMeO2C-группами (31c) в случае N2 и 3-Ph-группой в случае N4.Вследствие того, что алкилирование соединения 31с осуществляется не по N2, а по N5,происходит существенное изменение электронной структуры молекулы.
Это находит своеотражение в изменении строения и энергий ВЗМО и НСМО соединений 31с и 32b. Врезультате, согласно расчету, алкилирование должно приводить к большому батохромномусдвигу длинноволновой полосы в спектре поглощения, что и наблюдается в эксперименте(524 нм в 32b по сравнению с 436 нм с 31c).19ВЫВОДЫ1.2.3.4.Производные 4-ацилпиррол-2-карбоновой кислоты, 4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-1H-индол-2карбоновой кислоты и пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты могут быть синтезированыдомино реакцией 5-алкокси- или 5-аминоизоксазолов с 1,3-дикарбонильнымисоединениями в условиях эстафетного Fe(II)/Ni(II) катализа. Разработанный простойметод синтеза особенно эффективен при использовании симметричных 1,3-дикетонов вкачестве исходных материалов.
Сложные эфиры и амиды ацилуксусных кислот реагируютрегиоселективно, давая производные пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты в качествеосновных продуктов.Производные метил 4-(имидазолил)пиррол-2-карбоксилатов могут быть синтезированы излегкодоступных соединений, 5-метоксиизоксазолов и фенацилимидазолиевых солей,домино реакцией в условиях гибридного Fe(II)/Et3N эстафетного катализа. Первичныепродукты, 3-(5-(метоксикарбонил)-1H-пиррол-3-ил)-1H-имидазол-3-ий бромиды, свысокими выходами трансформируются в стабильные илиды, 3-(1Н-имидазол-3-ий-3-ил)5-(метоксикарбонил)-3H-пиррол-3-иды, при действии основания. Карбеновая таутомернаяформа метоксикарбонил-замещенных имидазолилпирролидов может быть уловлена вочень мягких условиях реакцией с серой, ведущей к соответствующим имидазолтионам свысокими выходами.
Дебензилирование 1-бензил-3-(5-(метоксикарбонил)-1H-пиррол-3-ил)-1H-имидазол-3-ий бромидов дает с высокими выходами соответствующиеимидазолилпирролы. Реакция 3-(5-(метоксикарбонил)-1H-пиррол-3-ил)-1H-имидазол-3-ийбромидов со щелочью в жестких условиях ведет к образованию соответствующихбетаинов. Бетаиновая форма является более стабильной, чем таутомерные илидная икарбеновая формы в растворе и твердом состоянии.Разработанметодполученияметил4-аминопиррол-2-карбоксилатовиз5-метоксиизоксазолов и фенацилпиридиниевых солей. Эффективность синтетическогоподхода обеспечивается реализацией параллельных и последовательных стадий(генерация азирина из изоксазола, образование фенацилпиридиниевого илида, активацияазирина, реакция активированного азирина с пиридиниевым илидом) как домино процессав условиях эстафетного катализа при использовании бинарной каталитической системыFeCl2/Et3N, ведущего к 1-(5-(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-3-ил)пиридиниевым солям, споследующим однореакторным гидразинолизом.
Подход позволяет вводить заместители кпиррольному атому азота реакцией нуклеофильного замещения пирролилпиридиниевыхилидов, получаемых из соответствующих солей. Каталитическое восстановление илидовдает с высокими выходами метил 4-пиперидинопиррол-2-карбоксилаты.Синтез бензо-, фуро- и тиено-конденсированных метил 2H-пирроло[3,4-c]пиридазин5-карбоксилатов, включая представителей двух новых гетероциклических систем, можетбытьреализовантрансформациейметил4-аминопиррол-2-карбоксилатоввсоответствующие диазосоединения с последующим внутримолекулярным азосочетаниемв кислой среде по нуклеофильной арильной или гетарильной группе в 3-положении.Азосочетание является полностью региоселективной кинетически контролируемойреакцией. Алкилирование 2H-пирроло[3,4-с]циннолинов протекает селективно по атомуазота в 5-положении.20Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:Список статей:1.2.3.Galenko, E.E.
Domino transformation of isoxazoles to 2,4-dicarbonylpyrroles under Fe/Ni relaycatalysis / E.E. Galenko, A.V. Galenko, A.F. Khlebnikov, M.S. Novikov // RSC Advances. –2015. – Vol. 5. – P. 18172-18176.Galenko, E.E. Fe(II)/Et3N-Relay-catalysed domino reaction of isoxazoles with imidazoliumsalts in the synthesis of methyl 4-imidazolylpyrrole-2-carboxylates, its ylide and betainederivatives / E.E. Galenko, O.A. Tomashenko, A.F. Khlebnikov, M.S.
Novikov // Beilstein J.Org. Chem. – 2015. – Vol. 11. – P. 1732-1740.Galenko, E.E. Metal/organo relay catalysis in one-pot synthesis of methyl 4-aminopyrrole-2carboxylates from 5-methoxyisoxazoles and pyridinium ylides / E.E. Galenko, O.A.Tomashenko, A.F. Khlebnikov, M.S. Novikov // Org. Biomol. Chem. – 2015. – Vol. 13. – P.9825-9833.Список докладов:1.2.Galenko, A.V. One-pot 2,4-dicarbonylpyrroles synthesis from isoxazoles and 1,3-dicarbonylcompounds under Fe/Ni multicatalysis / A.V.
Galenko, E.E. Galenko, A.F. Khlebnikov // Bookof abstracts of IX International conference of young scientists on chemistry „Mendeleev-2015”,7-10 of April 2015, Saint-Petersburg.Галенко, Е.Е. Изоксазолы в синтезе диазопирролов // Е.Е. Галенко, А.Ф. Хлебников //Кластер конференций «Оргхим-2016» - конференция «Успехи химии гетероциклическихсоединений», 27 июня – 1 июля 2016, Санкт-Петербург.21.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
