Автореферат (1150219), страница 2
Текст из файла (страница 2)
В качестве нуклеофильных карбонилсодержащихкомпонентов реакций были выбраны (1) 1,3-дикарбонильные соединения, потенциальнопозволяющие получать разнообразные производные пиррол- и индолкарбоновых кислот; (2)имидазоливыеилиды,потенциальнопозволяющиеполучатьпроизводныеимидазолилзамещенных пирролкарбоновых кислот, полезных в качестве новых лигандов дляполучения комплексов; (3) пиридиниевые илиды потенциально позволяющие получатьпроизводные аминопирролов.2.1.
Синтез исходных соединений был проведён согласно опубликованным методикам, вкоторые вносились необходимые изменения при синтезе ранее неизвестных соединений.52.2. Разработка метода синтеза производных пирролкарбоновых кислот доминореакцией 5-алкокси- и 5-аминоизоксазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями вусловиях эстафетного катализаОднимизнаиболееэффективныхкатализаторовдляизомеризации3-арил-5-метокси/аминоизоксазолов в производные 3-арил-2Н-азирин-2-карбоновых кислотявляется FeCl2. С другой стороны, известны реакции 2Н-азиринов с 1,3-дикарбонильнымисоединениями, ведущие к пирролам и катализируемые переходными металлами.
Этоопределило потенциальную возможность объединения этих реакций в домино реакцию1→2+3→4, ведущую к целевым производным пиррола без промежуточного выделениянестабильных азиринов 2 в условиях эстафетного металлокатализа (Схема 1).Схема 1.Для определения оптимальных условий синтеза пирролов 4, была проведена сериятестовых экспериментов, результаты которых представлены в таблице 1. Сначала былапредпринята попытка синтезировать пиррол 4а из азирина 2а и ацетилацетона 3а в условиях,при которых протекает трансформация 5-алкоксиизоксазолов 1 в азирины 2 (Таблица 1, строка1). Однако, в таких условиях реакция не протекала даже за более длительный период времени.Использование Cu(OAc)2·H2O в качестве катализатора оказалось также непродуктивным.
Былонайдено, что пиррол 4а образуется из азирина 2а и ацетилацетона 3а при использовании вкачестве катализатора хлорида никеля(II) (Таблица 1, строка 3). Однако попытка полученияпиррола 4b реакцией изоксазола 1а с ацетилацетоном 3а с использованием этого катализаторане увенчалась успехом (Таблица 1, строка 4). В то же время, мультикатализ с использованиемFeCl2 для превращения изоксазола в азирин и NiCl2 для катализа реакции азирина сацетилацетоном, реализованный как в последовательном варианте (Таблица 1, строка 5), так ив домино варианте (Таблица 1, строка 6), привёл к образованию пиррола 4b с хорошимвыходом.Было установлено, что использование 1 или 5 мол% NiCl2·6H2O вместо 10 приводит кзамедлению реакции в 5 и 1.5 раза. Использование FeCl2 как единственного катализаторапозволяет получить 4b, только при нагревании и с понижением выхода (Таблица 1, строка 7).Помимо этого, в этих условиях происходило образование побочного продукта, пиррола 5, врезультате декарбонилирования одного из предшественников 4b в процессе реакции.
Поэтомуусловия, указанные в строке 6 Таблицы 1, позволяющие осуществлять последовательностьреакций в режиме эстафетного катализа, были выбраны в качестве оптимальных для синтезасерии производных пиррол-2-карбоновых кислот из изоксазолов и 1,3-дикетонов. Пирролы 4 вбольшинстве случаев были получены с хорошими выходами.6Таблица 1. Оптимизация условий синтеза пирролов 4№ п/пРеагенты12a + 3a22a + 3a32a + 3a41а + 3a51а + 3a61а + 3a71а + 3aКатализаторУсловия реакцииВыходы продуктов, %10 мол.% FeCl2·4H2O20 C, 10 дн.нет реакции10 мол.% Cu(OAc)2·H2O20 oC, 10 дн.нет реакции10 мол.% NiCl2·6H2O20 oC, 1 сут.4а, 77%10 мол.% NiCl2·6H2O1) 10 мол.% FeCl2·4H2O;2) 10 мол.% NiCl2·6H2O10 мол.% FeCl2·4H2O +10 мол.% NiCl2·6H2O20 мол.% FeCl2·4H2O20 oC, 14 дн.нет реакции1) 20 oC, 2 ч.;2) 20 oC, 24 ч20 oC, 24 ч.4b, 82%65 C, 20 ч.4b, 56%; 5, 17%oo4b, 82%В связи с важностью биологически активных соединений со структурой тетрагидроиндола,была исследована возможность использования реакции для получения производных индола изизоксазолов и циклогексан-1,3-дионов.
Реакция димедона 3с с изоксазолами 1 в условиях,использованных для синтеза пирролов 4a-j, оказалась слишком медленной, однако нагреваниереакционной смеси до 65 °C делает скорость реакции приемлемой. В этих условияхтетрагидроиндолоны 6а-d были получены с хорошими выходами. 3-Метил-5метоксиизоксазол дает тетрагидроиндол 6е с низким выходом, возможной причиной этогоможет быть неустойчивость при повышенной температуре как самого изоксазола, так исоответствующего промежуточного азирина.7Таблица 2. Результаты и времена реакций изоксазолов 1 с димедоном 3с№ п/п12345R1Ph4-ClC6H44-BrC6H44-MeOC6H4MeВремя, ч.810836121adfghВыход 6, %a, 86b, 70c, 70d, 76e, 18Реакция изоксазолов 1 с несимметричными 1,3-дикарбонильными соединениями,3-оксопропаноатами 3d-f, протекала с удовлетворительной скоростью при температуре 65 °C.Неэквивалентность карбонильных групп в 3 явилась причиной образования в некоторыхслучаях двух изомерных продуктов 7 и 8.
Основными продуктами былипиррол-2,4-дикарбоксилаты 7 (30-65%). Минорные продукты, 5-этоксипирролы 8,образовывались в реакциях бензоилуксусного эфира 3d, а также при взаимодействии3-(4-галогенфенил)замещённых изоксазолов 1d,f с ацетоуксусным эфиром. Ацетоацетанилид3f реагирует селективно, давая пирролы 7, что связано с меньшей электрофильностью амиднойгруппы по сравнению со сложноэфирной (Таблица 3).Таблица 3.
Результаты реакции изоксазолов 1 с оксопропаноатами№ п/пR1R2R3R413Время, ч.Выход 7, %Выход 8, %1PhMePhEtOad72*a, 52a, 1224-ClC6H4MePhEtOdd10b, 47b, 1734-MeOC6H4MePhEtOgd10c, 33c, 114Pht-BuMeEtObe9d, 34-5PhMeMeEtOae9e, 58-64-ClC6H4MeMeEtOde8f, 40d, 474-BrC6H4MeMeEtOfe8g, 41e, 1184-Me2NC6H4MeMeEtOee8h, 36-94-MeOC6H4MeMeEtOge8i, 51-10PhMeMePhHNaf6k, 50-11* 20 °С4-BrC6H4MeMePhHNff6l, 65-Вероятный механизм домино-реакции изоксазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями,основанный на анализе полученных и литературных данных, представлен на схеме 2.8Схема 2.
Механизм домино-реакции изоксазолов 1 с соединениями 3На первой стадии процесса происходит взаимодействие изоксазолов 1 с FeCl2, собразованием нестабильного азириниевого комплекса А, который подвергаетсяпереметаллированию в никелевый комплекс B. Этот комплекс, взаимодействуя с енолятом С,даёт интермедиаты D/E (D = E в случае симметричных дикарбонильных соединений 3а-с).Атака азиридинового атома азота по квази-протонированной/металлированной C=O+H/Mгруппе интермедиатов E/D, ведет к интермедиатам G/F. Последние дают пирролы 4, 6, 7 и 8путем раскрытия азиридинового кольца и отщепления воды. Региоселективность реакции вслучае несимметрично замещённых 1,3-дикарбонильных соединений 3d-f определяетсяэлектрофильностью атакуемой карбонильной группы в интермедиатах D/E.2.3.
Однореакторный синтез 3-(1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазолий бромидов и ихпревращения в соответствующие пирролилимидазолы, илиды и бетаиныОсновываясь на недавно разработанном в нашей лаборатории методе синтеза3-(1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазолов кипячением 2Н-азиринов с фенацилимидазолийбромидами 9 в хлористом метилене, мы предположили возможность осуществления синтезапирролов 10 в условиях гибридного эстафетного катализа из изоксазолов 1 и имидазолиевыхсолей 9.Схема 3. Реакция изоксазолов 1 и имидазолиевых солей 99Синтетическая схема предполагает реализацию следующих стадий: 1: образование азирина2 из изоксазолов 1 при катализе хлоридом железа(II); 2: образование фенацилимидазолиевогоилида А при действии NEt3 на соль 9; 3: активация азиринов 2 при действии Et3HN+Br- кнуклеофильной атаке; 4: реакция активированного азирина B с илидом А) (Схема 3).В результате оптимизации условий реакции была разработана простая процедура,включающая перемешивание изоксазолов 1, фенацилимидазолий бромидов 9, FeCl2·4H2O итриэтиламина в ацетонитриле при 45 °С в течение 6-8 часов (Схема 3).Дебензилирование1-бензил-3-(1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазолийбромидов10j,k,nпротекает на Pd/C в присутствии формиата аммония как источника водорода при кипячении вметаноле, давая с высокими выходами соответствующие 1-(1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазолы11.В редких случаях дебензилирование протекает с низкой скоростью, как в случае пиррола10l, что может быть преодолено путём восстановления водородом на Pd/C соответствующегоилида.
При обработке 3-(1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазол-3-ий бромидов 10 раствором КОНобразуются соответствующие илиды 12 с высокими выходами.Потенциально, илиды 12 могут существовать в таутомерном равновесии с карбенами 13.Согласно квантово-химическим расчётам методом DFT B3LYP/6-31+G(d,p) заместители в R2 иR3 относительно мало влияют на положение равновесия. В то же время растворительоказывает сильное влияние на положение равновесия.
Карбены 13 термодинамически болеестабильны в газовой фазе, а илиды 12 – в растворах. Относительная стабильность илидов 12увеличивается с ростом полярности растворителя (Таблица 4).10Таблица 4. Относительные свободные энергии Гиббса илидов 12 и карбенов 13 в различныхсредах (298K, DFT B3LYP/6-31+g(d,p) с использованием сольватационной моделиполяризуемого континуума (PCM))№ п/п12345Равновесная система 12/13a, R1 = R2 = Ph, R3 = Meb, R1 = Ph, R2 = 4-ClC6H4, R3 = Mee, R1 = R2 = R3 = Phi, R1 = Ph, R2 = 4-ClC6H4, R3 = Bnj, R1 = R2 = Ph, R3 = 4-MeOC6H4Газовая фаза-1.5-0.5-1.3-0.8-2.7ΔG13-12, ккалмоль-1CH2Cl2ТГФ9.610.29.57.99.69.36.8-ДМСО12.312.810.112.49.5Хотя карбеновая форма 13 не детектируется в растворах методом ЯМР, ее удалосьзафиксировать реакцией с серой, ведущей к соответствующим имидазолтионам 14.Гидролиз сложноэфирной группы в солях 10 и илидах 12 требует намного более жёсткихусловий, чем при синтезе илидов 12. Кипячение соли 10b с LiOH в растворе диоксан/вода 9:1позволило получить литиевую соль 15b.
Соответствующий бетаин 16b был выделенколичественно подкислением эквимолярным количеством трихлоруксусной кислоты.Гидролиз 12а привёл к более низкому выходу бетаина 16а из-за большей растворимостипродуктов в воде.Бетаины 16 могут существовать в таутомерном равновесии с соответствующими илидами17 и карбенами 18.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
