Автореферат (1150219), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Расчёты методом DFT B3LYP/6-31+G(d,p) относительнойтермодинамической стабильности таутомеров 16-18 показывают, что растворитель оказываетопределяющее влияние на положение равновесия. Бетаины 16 являются наименеестабильными в газовой фазе, а в растворе – наиболее стабильными. При этом концентрациякарбена 18 в растворе должна быть значительно меньшей, чем в равновесии 12/13, что, повидимому, и объясняет отсутствие реакции бетаинов 16 с серой.11Таблица 5. Относительные свободные энергии Гиббса илидов 17, карбенов 18 и бетаинов 16 вразличных средах (298K, DFT B3LYP/6-31+g(d,p) с использованием сольватационной моделиPCM)Равновесная система 17/18/16Газовая фазаa, R1 = R2 = Ph, R3 = Meb, R1 = Ph, R2 = 4-ClC6H4, R3 = Meс, R1 = R2 = R3 = Phd, R1 = Ph, R2 = 4-ClC6H4, R3 = Bne, R1 = R2 = Ph, R3 = 4-MeOC6H4-11.4/-8.6-12.4/-9.0-11.6/-8.8-10.9/-7.0-11.3/-9.1Равновесие 171816(ΔG17-16/ ΔG18-16, ккалмоль-1)CH2Cl2ТГФ1.5/16.01.2/15.71.9/14.41.8/16.32.1/14.10.5/14.6-ДМСО4.0/20.04.0/20.54.0/17.93.8/20.14.3/18.0Строение бетаинов 16 было изучено с помощью спектров ЯМР и рентгеноструктурногоанализа (для соединения 16b).
По данным РСА длины связей С24-О1 и С24-О2 имеютодинаковую длину. Этот факт и сравнение длинсвязей молекулы полученных методом РСА сданными, полученными с помощью квантовохимических расчетов методом DFT B3LYP/631+G(d,p) для трех таутомерных форм (илид 17,карбен 18 и бетаин 16), позволяют отдатьпредпочтение бетаиновой структуре. Так, поданным РСА длины связей С24-О1 и С24-О2равны 1.255(2) Å. Согласно расчету, те жеРис. 2. Молекулярная структура бетаина16bдлины связей составляют: бетаиновый таутомер16b 1.246 и 1.261 Å; илидный таутомер 17b1.226 и 1.362 Å; карбеновый таутомер 18b 1.376 и 1.216 Å.
Таким образом, совокупностьполученных данных позволяет заключить, что бетаин 16b является термодинамически намногоболее стабильной структурой, чем соответствующие илид 17b и карбен 18b как в растворе, таки кристаллическом состоянии.2.4. Каталитический синтез 1-(5-(метоксикарбонил)-1H-пиррол-3-ил)пиридинийбромидов и однореакторный синтез эфиров 4-амино-1H-пиррол-2-карбоновой кислотыОсновываясь на недавно разработанном в нашей лаборатории методе синтеза3-(1Н-пиррол-4-ил)пиридиниевых солей реакцией 2Н-азиринов с фенацилпиридинийбромидами 19 в хлористом метилене при комнатной температуре, мы предположиливозможность осуществления синтеза пирролов 20 в условиях гибридного эстафетного катализаиз изоксазолов 1 и пиридиниевых солей 19 (Схема 4). Подход представлялся перспективным,поскольку он мог открыть путь к простому синтезу производных потенциально биологическиактивных 4-аминопиррол-2-карбоновой кислоты 21, через раскрытие пиридиниевого кольца всоединениях 20 по Цинке (Схема 4).12Схема 4.
Схема синтеза пирролопиридиниевых солей и 4-аминопиррол-2-карбоксилатовВ результате оптимизации условий была найдена очень простая процедура,заключающаяся в перемешивании смеси изоксазолов 1, пиридиниевых солей 19, FeCl2·4H2O иEt3N в ацетонитриле при 45 °C, которая позволила получить соединения 20 с синтетическизначимыми выходами, за исключением производного изохинолина 20j.Согласно литературным данным, превращение пиридиниевых солей в амины может бытьосуществлено при действии первичных или вторичных аминов. Выбранный нами дляиспытаний N-метилпиперазин, используемый для превращения пиридиниевого кольца вамино-группу в производных хромена, оказался не подходящим реагентом для синтезасоединений 21, поскольку приводил к значительному осмолению реакционной смеси.
Другойреагент, гидразин гидрат, ранее не использовавшийся для получения аминопирролов, в нашемслучае позволил получить аминопиррол из соли 20a с синтетически значимым выходом. Онбыл выбран в качестве реагента для синтеза пирролов 21 и в оптимизированной методикедобавлялся к реакционным смесям после полной конверсии фенацилпиридиний бромидов 19 всоли 20. Перемешивание при 45 °С продолжали до полного превращения солей 20 ваминопирролы 21.13Одно из преимуществ разрабатываемого подхода к синтезу аминопирролов заключается ввозможности простого введения заместителя к пиррольному атому азота в соединениях 20через реакцию нуклеофильного замещения, в котором в качестве нуклеофила используетсясоответствующий илид.
Продукт N-алкилирования затем может быть подверженгидрозинолизу с образованием аминопирролов. Пирролпиридиниевые соли 20 легкопревращаются в стабильные илиды 22 при действии водного раствора KOH. Гидролизсложноэфирной группы при этом не происходит.Пиридиниевый илид 22а был N-алкилирован действием бензилбромида в присутствиипоташа при комнатной температуре.
Последующая обработка соли 23 гидразин гидратомпривела к аминопирролу 24 с высоким выходом.Илиды 22 также могут быть использованы для синтеза метил 4-пиперидинопиррол-2-карбоксилатов 25. Полное восстановление пиридиниевого фрагмента водородом накатализаторе Адамса происходит при комнатной температуре в метаноле за 0.5-1.5 часов.Нитро-группа в соединении 22c при этом восстанавливается до аминогруппы.142.5. Синтез пирроло[3,4-c]пиридазиновПроизводные 4-аминопирролов, эффективный синтез которых предложен в данной работе,являются удобными предшественниками β-диазопирролов, которые потенциально могут бытьиспользованы во внутримолекулярной реакции азосочетания с целью синтезаконденсированных азотсодержащих ароматических соединений – пирролопиридазинов.Внутримолекулярное азосочетание в ряду производных пиррола изучалось в единичныхработах.
В начале нашего исследования были воспроизведены условия внутримолекулярногоазосочетания трифенилдиазопиррола 28а, описанные в литературе, чтобы убедиться вселективности реакции. С этой целью по разработанной нами методике был синтезированаминопиррол 27а, из которого диазопиррол 28a был получен действием NaNO2 в уксуснойкислоте при ~10 °С.Кипячение диазопиррола 28а в 20-25% серной кислоте привело к получению в качествепродукта циннолина 29а с выходом 72%. Анализ реакционной смеси методами ТСХ и ЯМРпоказал отсутствие второго возможного изомера. Использование других кислот (HBF4 илиAcOH) не привело к увеличению выхода 29а.Неожиданно, попытка проведения внутримолекулярного азосочетания диазосоединения28b в тех же условиях привела к сложной смеси неидентифицированных продуктов изначительному осмолению реакционной смеси.
В поиске причины селективности реакцийдиазопиррола 28a и отсутствия ожидаемых продуктов реакции в случае 28b былиосуществлены квантово-химические расчёты (Рис. 3). Из результатов расчета следует, чтобарьер циклизации катиона диазония, генерируемого из диазосоединения 28а, по 4-Ph группе,ведущей к 29’а, на 4.8 ккал/моль ниже, чем по 2-Ph (29’’a).
Это различие достаточно большое,чтобы обеспечить полную региоселективность реакции азосочетания. Соответствующийбарьер циклизации для катиона диазония из диазосоединения 28b на 1.7 ккал/моль выше, чемдля катиона диазония диазосоединения 28a. Это должно приводить к относительно меньшейскорости реакции для диазосоединения 28b, но не должно принципиально повлиять нареакционную способность. Однако, в отличие от соединения 28a, соединение 28b способновступать в межмолекулярное азосочетание по незамещенному положению пиррольногокольца. Поэтому образование сложной смеси продуктов и осмоление реакционной смеси вслучае соединение 28b наиболее вероятно связано с протеканием межмолекулярных реакций,ведущих к олигомерным продуктам.
С этой точки зрения использование диазосоединений типа30, содержащих заместители в положениях 2,3,5, во внутримолекулярном азосочетанииявляется перспективным, хотя наличие метоксикарбонильной группы может потенциальнослужить препятствием реализации внутримолекулярного азосочетания в жестких условияхреакции, например, из-за гидролиза или декарбоксилирования.15Рис. 3. Энергетический профиль внутримолекулярного азосочетания катионов диазония 28’(относительные свободные энергии Гиббса, ккал/моль, 298K, DFT B3LYP/6-31+g(d,p), PCMдля воды).Чтобы наметить пути рационального выбора реакционных партнеров для селективноговнутримолекулярного азосочетания соединений типа 30, мы выполнили квантово-химическиерасчёты различных вариантов циклизации ряда катионов диазония (Рис.
4). Как следует изрезультатов расчета, барьер циклизации катиона диазония 30’, генерируемого издиазосоединения 30a, по 3-Ph группе, ведущей, в конечном счете, к образованию соединения31а, на 4.8 ккал/моль ниже, чем барьер циклизации по 2-Ph группе. Такая разница должнаобеспечить селективное течение циклизации. С другой стороны, барьер образованияпирролоциннолина 31а из 30a выше, чем пирролоциннолина 29а из 28a, что должнопотребовать не менее жестких условий циклизации 30a.
Это обстоятельство могло затруднитьполучение пирролоциннолина 31а из потенциально менее устойчивого к кипячению в кислотедиазосоединения 30a. Поскольку азосочетание является электрофильной реакцией, введениедонорных заместителей в соответствующие бензольные ядра или замена фенильныхзаместителей в диазопирролах на более нуклеофильные может приводить к уменьшениюбарьера циклизации и, следовательно, уменьшению времени реакции и увеличениювероятности получения продуктов азосочетания.
Как показал расчет, введение двух метильныхгрупп в орто- и пара-положения 3-фенильного кольца (30b) не только не понижает барьерциклизации, а приводит к значительному его повышению из-за неблагоприятногостерического взаимодействия в переходном состоянии орто-метильной группы с соседнимизаместителями. В тоже время, введение мета-метокси группы 3-фенильное кольцо или замена3-фенильного заместителя на тиофен-2-ильный приводит к существенному снижению барьерациклизации. Подобные изменения с заместителем в 5-положении также приводят к снижениюсоответствующих барьеров, которые, однако, остаются примерно на 6 ккал/моль болеевысокими, чем для циклизаций по арильному заместителю в 3-положении.16Рис. 4.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
