Диссертация (1150220), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Синтез производных пирролкарбоновых кислот домино реакцией5-алкокси- и 5-аминоизоксазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями вусловиях эстафетного катализа3.2.1. Оптимизация условий реакцииКак видно из анализа литературных данных, проведенного в литературном обзоре(раздел 2.1.3), одним из наиболее эффективных катализаторов для изомеризации 3-арил5-метокси/аминоизоксазолов в производные 3-арил-2Н-азирин-2-карбоновой кислотыявляется хлорид железа(II).34 С другой стороны, известны каталитические реакции 2Назиринов с 1,3-дикарбонильными соединениями, ведущие к образованию замещённыхпирролов (раздел 2.3.2).
В качестве катализаторов в этих реакциях применялисьацетилацетонаты Ni(II)109 и Cu(II),113 VO(OSiPh3)3,111 а также соли Ni(II), Co(II), Cu(II) идругих металлов.104 Мы предположили, что применение принципа мультикатализа крассматриваемойпоследовательностиреакцийпозволитпровестипревращение7→8+1→9 как домино реакцию без промежуточного выделения азиринов 8, которыезачастую нестабильны при получении, выделении и хранении.50Схема 1.
Схема применения эстафетного катализа для синтеза пирролов 9 изизоксазолов 7.Тестовыеэкспериментыбылипроведенысэтил3-фенил-2Н-азирин-2-карбоксилатом 8а, ацетилацетоном 1а и 5-метокси-3-фенилизоксазолом 7а (Таблица 1).Изначально мы предприняли попытку синтезировать пиррол 9а из азирина 8а иацетилацетона1авусловиях,прикоторыхпротекаеттрансформация5-алкоксиизоксазолов 7 в азирины 8 (Таблица 1, строка 1).34 Однако, в таких условияхреакция не протекала даже за более длительный период времени. ИспользованиеCu(OAc)2·H2O в качестве катализатора также оказалось непродуктивным. Было найдено,что пиррол 9а образуется из азирина 8а и ацетилацетона 1а при использовании вкачестве катализатора хлорида никеля(II) (Таблица 1, строка 3).
Однако попыткаполучения пиррола 9b реакцией изоксазола 7а с ацетилацетоном 1а с использованиемэтого катализатора не увенчалась успехом (Таблица 1, строка 4). В то же время,мультикатализ с использованием FeCl2 для превращения изоксазола в азирин и NiCl2 длякатализа реакции азирина с ацетилацетоном, реализованный как в последовательномварианте (добавление второго катализатора после завершения изомеризации изоксазола)(Таблица 1, строка 5), так и в домино варианте (оба катализатора добавлялись вреакционную смесь одновременно) (Таблица 1, строка 6), привёл к образованиюпиррола 9b с хорошим выходом. Также было установлено, что использование 1 или 5мольных процентов NiCl2·6H2O вместо 10% приводит к замедлению реакции примернов 5 и 1.5 раза.
Использование FeCl2 в качестве единственного катализатора позволяетполучить 9b, но только при нагревании реакционной смеси (65 °С) и с понижениемвыхода (Таблица 1, строка 7). Помимо этого, в этих условиях происходило образованиепобочного продукта, пиррола 10, в результате декарбонилирования одного изпредшественников 9b в процессе реакции. Поэтому условия, указанные в строке 6Таблицы 1, позволяющие осуществлять последовательность реакций в режиме51эстафетного катализа, были выбраны в качестве оптимальных для синтеза сериипроизводных пиррол-2-карбоновых кислот из изоксазолов 7a-h и 1,3-дикетонов.Таблица 1.
Оптимизация условий синтеза пирролов 9№ п/пРеагентыКатализаторУсловияВыходреакциипродуктов, %18a + 1a10 мол.% FeCl2·4H2O20 oC, 10 днет реакции28a + 1a10 мол.% Cu(OAc)2·H2O20 oC, 10 днет реакции38a + 1a10 мол.% NiCl2·6H2O20 oC, 1 д9а, 77%47а + 1a10 мол.% NiCl2·6H2O20 oC, 14 днет реакции57а + 1a1) 10 мол.% FeCl2·4H2O;1) 20 oC, 2 ч;2) 10 мол.% NiCl2·6H2O2) 20 oC, 24 ч10 мол.% FeCl2·4H2O +20 oC, 24 ч67а + 1a10 мол.% NiCl2·6H2O765 oC, 20 ч20 мол.% FeCl2·4H2O7а + 1a9b, 82%9b, 82%9b, 56%; 10, 17%3.2.2. Мультикаталитический синтез пирролов из изоксазолов и симметричнозамещённых 1,3-дикарбонильных соединенийРазработаннаяпростаясинтетическаяпроцедурапозволилаполучитьизизоксазолов 7а-h и симметричных 1,3-дикетонов 1a,b разнообразные производныепиррол-2-карбоновой кислоты 9a-j c хорошими выходами, за исключением соединения9f с 4-Me2NC6H4-заместителем (23%) (Таблица 2). Такой низкий выход продукта вданномслучаеобусловлен,по-видимому,нестабильностьюпромежуточнообразующегося азирина и/или пиррола 9f в условиях реакции.
Соединения 9a-jохарактеризованы с помощью спектрометрии ЯМР 1H и 13C, ИК-спектроскопии, а также52масс-спектрометрии высокого разрешения. Спектральные и физические характеристикиизвестных пирролов 9b,g соответствуют литературным данным.98,128,100Таблица 2. Реакции изоксазолов 7 с симметричными 1,3-дикетонами 1a,b№ п/п1R1PhR2MeOR3Me7a1aВремя, д1Выход 9, %b, 822PhtBuOMeba2c, 813Ph(CH2)4NMeca1d, 7144-ClC6H4MeOMeda1e, 9254-Me2NC6H4 MeOMeea1f, 236PhMeOPhab2g, 9074-BrC6H4MeOPhfb1h, 6484-MeOC6H4MeOPhgb2i, 729MeMeOMeha2j, 87В связи с важностью биологически активных соединений со структуройтетрагидроиндола,129-133 мы исследовали возможность использования разрабатываемогомультикаталитического подхода для получения производных индола из изоксазолов ициклогексан-1,3-дионов.
Реакция димедона 1с с изоксазолами 7 в условиях,использованных для синтеза пирролов 9a-j, оказалась слишком медленной, однаконагревание реакционной смеси до 65 °C делает скорость реакции приемлемой. В этихусловиях из 3-арилизоксазолов 7 и димедона 1с были с хорошими выходами полученытетрагидроиндолоны11а-e(Таблица3).3-Метил-5-метоксиизоксазол7hдаеттетрагидроиндол 9е с значительно более низким выходом, возможной причиной этогоможет быть неустойчивость при повышенной температуре как самого изоксазола, так исоответствующего промежуточного азирина.53Таблица 3. Реакции изоксазолов 7 с димедоном 1с№ п/п1R1Ph7Время, ч.Выход 11, %a8a, 8624-ClC6H4d10b, 7034-BrC6H4f8c, 7044-MeOC6H4g36d, 765Meh12e, 183.2.3.
Мультикаталитический синтез пирролов из изоксазолов и3-оксопропаноатовРаспространениеописываемогосинтетическогоподходанаалкил3-оксопропаноаты и ацетоацетанилид позволило бы получать производные пиррол-2,4дикарбоновых кислот. Оказалось, что реакции изоксазолов 7 с 3-оксопропаноатами 1d-eи ацетоацетанилидом 1f при комнатной температуре, как и в случае реакции сдимедоном 1с, протекают медленно и поэтому проводились при нагревании.Посколькувисходных1,3-дикарбонильныхсоединениях1имеютсянеэквивалентные карбонильные группы, можно было ожидать образования двухпродуктов.
Действительно, в ряде случаев реакция протекала по двум возможнымнаправлениям, давая изомерные пирролы 12 и 13. Производные пиррол-2,4дикарбоновых кислот 12 во всех случаях были основными продуктами (выходы 3065%). Минорные продукты, 5-этоксипирролы 13a-e, образовывались во всех реакциях сучастиембензоилуксусногоэфира1d,атакжепривзаимодействии3-(4-галогенфенил)замещённых изоксазолов 7d,f с ацетоуксусным эфиром 1e. Заменасложноэфирной группы на менее электрофильную амидную группу (1e → 1f) приводитк увеличению селективности реакции: из амида 1f образуются только пирролы 12, дажес изоксазолом 7f.
В реакции амида 1f с изоксазолом 7а помимо пиррола 12k с выходом14% был выделен пирролинон 14, строение которого было определено с помощьюрентгеноструктурного анализа.54Таблица 4. Реакции изоксазолов 7 с оксопропаноатами№п/пR1R2R3R471Время,чВыход12, %Выход13, %1PhMePhEtOad72*a, 52a, 12MeMet-BuMeMeMeMeMeMeMePhPhMeMeMeMeMeMeMeMeEtOEtOEtOEtOEtOEtOEtOEtOPhHNPhHNdgbadfegafddeeeeeeff101099888866b, 47c, 33d, 34e, 58f, 40g, 41h, 36i, 51j, 50k, 65b, 17c, 11d, 4e, 11-24-ClC6H434-MeOC6H44Ph5Ph64-ClC6H474-BrC6H484-Me2NC6H494-MeOC6H410Ph114-BrC6H4* 20 °СРис. 1.
Структура пиррола 14Соединения 12, 13 охарактеризованы с помощью спектрометрии ЯМР 1H и13C,ИК-спектроскопии, а также масс-спектрометрии высокого разрешения. Для рядапирролов 12 и 13 были записаны спектры 2D-NOESY, дающие дополнительныедоказательства их структуры (Рис. 2). Так, например, в пирроле 12f, полученном из5-метокси-3-(4-хлорфенил)изоксазола 7d и ацетоуксусного эфира, наблюдается эффектОверхаузера между 1-Н протоном пиррола и протонами Me-группы в положении 5. В то55же время, для структурного изомера пиррола 12f, пиррола 13d, в спектре наблюдаютсякросс-пики 1-Н пиррола и метиленового фрагмента 5-EtO группы.Рис. 2. NOESY-спектр пиррола 12fРис.3.
NOESY-спектр пиррола 13d56Вероятный механизм домино-реакции изоксазолов с 1,3-дикарбонильнымисоединениями, основанный на анализе полученных и литературных данных попревращениямизоксазоловвазириныиповзаимодействиюазириновc1,3-дикарбонильными соединениями в условиях катализа переходными металлами,представлен на схеме 2.Схема 2. Механизм домино-реакции изоксазолов 7 с соединениями 1Мы предполагаем, что на первой стадии процесса происходит взаимодействиеизоксазолов 7 с FeCl2, с образованием нестабильного азириниевого комплекса А,который подвергается переметаллированию в никелевый комплекс B. Этот комплекс,взаимодействуя с енолятом С, даёт интермедиаты D/E (D = E в случае симметричныхдикарбонильныхсоединений1а-с).Атакаазиридиновогоатомаазотапоквази-протонированной/металлированной C=O+H/M группе интермедиатов E/D, ведет кинтермедиатам G/F.
Последние дают пирролы 9, 11, 12 и 13 путем раскрытияазиридинового кольца и отщепления воды. Региоселективность реакции в случаенесимметрично замещённых 1,3-дикарбонильных соединений 1d-f определяетсяэлектрофильностью атакуемой карбонильной группы в интермедиатах D/E.573.3. Однореакторный синтез 3-(1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазолий бромидов иих превращения в соответствующие пирролилимидазолы, илиды и бетаины3.3.1. Синтез метил 4-имидазолилпиррол-2-карбоксилатов домино реакциейизоксазолов с имидазолиевыми солями в условиях гибридного эстафетногокатализаКак упоминалось в литературном обзоре (раздел 2.3.2), недавно в нашейлаборатории был разработан подход к синтезу 3-(1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазолов 16,основанный на формировании пиррольного кольца реакцией 2Н-азириринов с1-алкил-3-фенацил-1Н-имидазолий бромидами.107 При кипячении в течение 15-30 часовв дихлорметане N-замещённых имидазолиевых солей 3 с 3-фенил-2Н-азирином 15а,образуются соответствующие пирролилимидазолиевые соли 16 с выходами 50-75%.Мы предположили, что можно осуществить однореакторный синтез производных4-имидазолилпиррол-2-карбоксилатов исходя из 5-алкоксиизоксазолов 7 и производныхимидазола 3 без выделения промежуточно образующихся азиринов 8 согласно схеме 3,по аналогии с представленным выше подходом, реализованным для пирролов 9, 11, 12 и13.Синтетическая схема предполагает реализацию всех стадий как домино-процессав условиях гибридного эстафетного катализа: (1: образование азирина 8 из изоксазола 7при катализе хлоридом железа(II); 2: образование фенацилимидазолиевого илида А придействии NEt3 на соль 3; 3: активация азирина 8 для нуклеофильной атаки при действииEt3HN+Br-; 4: реакция активированного азирина B с илидом А).121Эта механистическая схема, ранее полученные в нашей лаборатории результаты ианализ литературных данных послужили основой для разработки каталитическогометодасинтеза(5-алкоксикарбонилпиррол-3-ил)имидазолийсинтетически значимыми выходами.58бромидов17сСхема 3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
