Диссертация (1150220), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Протонирование аниона B дает азирины 76, которыебыли выделены с выходами 60-90%.***Во многих случаях изоксазолы гораздо устойчивее, чем азирины по отношениюко многим реагентам, что позволяет манипулировать с заместителями у кольца, невызываяегоразрушения.Помимоэтого,изоксазолыи2Н-азириныимеютнепересекающиеся методы получения. Это позволяет получать изоксазолы с такимизаместителями, которые трудно ввести в азириновый цикл.
С другой стороны, азирины,как правило, легче вступают в реакции с раскрытием цикла. Комбинация этих двухразличных типов реакционной способности, учитывая возможность взаимопревращенияизоксазол – 2Н-азирин, открывает перед химиком-синтетиком дополнительныевозможности в конструировании целевых молекул.222.2. Методы синтеза 5-амино- и 5-алкоксиизоксазоловИзвестно множество методов синтеза замещенных изоксазолов, но наиболееуниверсальнымиичастоиспользуемымиявляютсяметодыоснованныенациклоприсоединении нитрилоксидов к кратным связям углерод-углерод и методыбазирующиеся на реакции гидроксиламина с 1,3-диэлектрофилами.1,22.2.1.
Получение 5-аминоизоксазолов реакциями циклоприсоединениянитрилоксидовНаиболеекороткийпуть,ведущийк5-аминоизоксазолам,включаетциклоприсоединение нитрилоксидов к аминоацетиленам.42 На первой стадии привзаимодействииоснованиянитрилоксидов,которыеinсгалогеноксимамиsitu78взаимодействуютпроисходитсгенерированиеаминоацетиленами77собразованием аминоизоксазолов 79 с выходами от 25 до 76%. В том случае, когда висходном ацетилене заместитель R3 = SnBu3, в конечном продукте эта группа в условияхреакции заменяется на атом водорода.23Врядетерминальнымчастности,случаевдляацетиленамсолимедиосуществлениятребовалсявтакихкатализреакцияхприсоединениянитрилоксидовкпереходнымиметаллами.43,44Виспользуютсядляувеличениярегиоселективности реакции циклоприсоединения в результате промежуточногообразования ацетиленида меди, а аскорбат натрия необходим для восстановлениямеди(II) до меди(I).
Так реакция ацетилена 81 с нитрилоксидом 80 региоселективноприводит к продукту [3+2]-циклоприсоединения 82 с высоким выходом.43 Ваналогичных условиях реакцией гидразин-замещенного ацетилена 83 был получен5-гидразинзамещенный изоксазол 84.44Сравнительно редко для генерирования нитрилоксидов используют термическоеразложение серебряных солей арилдинитрометанов 85.45 При использовании 85 дляполучения 5-пирролидиноизоксазола 86 выходы продукта составили только 5-15%.Олефинытакжемогутвступатьвреакциюциклоприсоединенияснитрилоксидами.1,2 Продуктом реакции в этом случае является изоксазолин, которыйможно превратить в изоксазол дегидрированием или отщеплением HX, где X –уходящаягруппа.Например,прииспользованиивкачестведиполярофиловвинилцианидов 87 ароматизация изоксазолина 89 может происходить в результатеотщепления синильной кислоты.46,47 Получение 5-аминоизоксазолов 90 по этой схеме24при комнатной температуре или в кипящем растворителе занимает 1-3 дня.Микроволновое облучение сокращает время реакции до 1-3 часов.
В работе48изоксазолы 92 получали присоединением нитрилоксидов 88 к аминалям кетена 91, приэтомароматизацияпромежуточныхизоксазолиновпроисходилаврезультатеотщепления амина.5-Аминоизоксазолымогутбытьтакжеполученывосстановлениемсоответствующих 5-нитроизоксазолов, которые синтезируют различными способами.Недавнобылтетранитрометанаразработан(TNM)методссинтеза945-нитроизоксазоловэлектрофильнымиалкенами93вреакциейприсутствиитриэтиламина.49 Первоначально ошибочное определение структуры продуктов как3-нитроизоксазолов49 было исправлено в работе.50 Восстановление нитро-группы визоксазолах 94 хлоридом олова или цинком в кислой среде приводит к образованиюаминоизоксазолов 95 с хорошими выходами. При использовании в качестверастворителяводноготетрагидрофуранапроисходитприсоединениететрагидрофуранового фрагмента и основными продуктами реакции оказываютсясоединения 96.51255-Нитроизоксазолы99былисинтезированытакжециклоприсоединениемнитрилоксидов 97 к нитроолефинам 98.52 Недостатком реакции является образованиесмесиструктурныхизомеров99и100из-занизкойрегиоселективностициклоприсоединения.2.2.2.
Реакции конденсации, приводящие к 5-аминоизоксазоламБольшинство реакций конденсации, позволяющих получать 5-аминоизоксазолы,представляют собой циклизацию замещенных 3-(гидроксиимино)пропаннитрилов.Одним из основных способов получения этих соединений является взаимодействие3-оксопропаннитрилов, таких как, например, 101, с гидроксиламином в щелочнойсреде.10,53,54 При этом сразу происходит циклизация интермедиата 104 в аминоизоксазол105 с высоким выходом.
В случае проведения реакции в кислой или нейтральной средепроисходитвзаимодействиегидроксиламинасциано-группойсобразованиемацетамидоксима 102, который с высоким выходом превращается в изомерный3-аминоизоксазол 103.Поскольку взаимодействие доступных 3-оксопропаннитрилов с гидроксиламиномвщелочнойсредеявляетсяоднимизсамыхпростыхспособовсинтеза5-аминоизоксазолов, его часто используют в синтезе биологически активных веществ наоснове аминоизоксазолов. Например, этот метод применялся в синтезе производныхмочевинтипа106,которыепотенциальномогутбытьиспользованыкакпротивовоспалительные средства для лечения таких заболеваний, как ревматоидный26артрит, псориаз, воспаление кишечника, хронические обструктивные заболеваниялёгких.54 Ряд аминоизоксазолов 107 был получен для исследования их применения влечении раковых заболеваний.55 Для изучения в качестве гипотензивных средств былиполучены соединения 108,56 а вещества 109 могут быть использованы какантиконвульсанты.57Вариант рассматриваемого подхода к аминоизоксазолам включает использованиеα-галогеноксимов 110, которые при взаимодействии с цианистым калием дают3-(гидроксиимино)пропаннитрилы, циклизация которых приводит к образованиюизоксазолов 111.58,59Подобный подход включает реакцию циклоалкена 112 с хлоридом нитрозила ипоследующую обработку α-хлороксимов 113 цианидом натрия.6027Использование ациклических алкенов 114 в такой последовательности реакцийтакже позволяет получать соответствующие 5-аминоизоксазолы 115.61 При этом выходаминоизоксазолов выше при использовании димерных аддуктов хлорида нитрозила иалкена по сравнению с использованием мономерного α-хлороксима.Цианооксимы 117 могут быть получены в результате С,С-кросс-сочетаниятриметилсилилцианида с N,N-бис(силилокси)енаминами 116, продуктами двойногосилилированияприсутствиидоступныхалифатическихкаталитическихнитросоединений.62Оксимытриэтиламинаметанолеколичествв117вдаютсоответствующие 5-аминоизоксазолы 118.В качестве источника оксима может быть использован его окисленный аналог,нитросоединение.63Интереснымпримеромсинтеза5-аминоизоксазоловизнитросоединений является биогидрирование соединений 119 с помощью пекарскихдрожжей Jaccharomyces cerevisiae, сопровождаемое самопроизвольной циклизациейинтермедиатов в 5-аминоизоксазолы 120.Присоединение гидроксиламина к алленам 121 сопровождается циклизациейаддуктов с образованием 3-алкил-5-аминоизоксазолов 122 с хорошими выходами.64Реакция гидроксиламина с алкинилцианидами типа 123 протекает подобным образом,давая5-амино-3-(1-гидроксиалкил)изоксазолы124.64Фенилпропиннитрилпривзаимодействии с гидроксиламином образует 5-амино-3-фенилизоксазол в качестве28основного и 3-амино-5-фенилизоксазол в качестве побочного продуктов.
Соотношениепоследних зависит от условий реакции, при этом наивысший выход 3-амино-5фенилизоксазола получается при проведении реакции в этаноле при 0 °C.Реакция 3-оксо-3-циклопропилпропионитрильного аниона 126, полученногокатоднымвосстановлением5-циклопропилизоксазола125сгидрохлоридомгидроксиламина привела к 5-аминоизоксазолу 127 с выходом 48%.65В работе66 разработана масштабируемая процедура получения аминоизоксазола130 из доступного адипонитрила 128.
Енамин 129 получается с высоким выходом приобработке адипонитрила основанием, последующая реакция с гидроксиламином иобработка сырого промежуточного оксима гидроксидом натрия дает изоксазол 130 свыходом 83%.Изоксазолы132былиполученыреакциейацетоуксусной кислоты 131 с гидроксиламином.6729N-(бензотиазол-2-ил)амидов3,5-Дизамещённые-4-цианоизоксазолы 133 при взаимодействии с LiAlH4 дают3,4-дизамещённые-5-аминоизоксазолы 134 с выходами 45-75%.68 При использовании вкачестве восстанавливающего агента LiAlD4 дейтерий был найден в метиленовой группеу С-4, что указывает на то, что этот углерод в исходном соединении был изоксазольнымС-5.Соединения 137 с целью их испытаний для лечения нейродегенеративныхрасстройств были синтезированы по схеме, включающей циклизацию алкинилоксимов135 при действии ICl в иодизоксазолы 136.692.2.3.
Синтез 5-алксоксиизоксазолов и изоксазол-5-оновКак и в случае 5-аминоизоксазолов, циклоприсоединение нитрилоксидов кацетиленам, в данном случае, алкоксиацетиленам, используется для получения5-алкоксиизоксазолов. Так циклоприсоединение к этоксиацетилену 139 нитрилоксидов,генерированных из гидроксамоил хлорида 138 при действии NEt370 или из альдоксимов141 при действии NaBrO2/Bu3SnCl71, дает соответствующие 5-этоксиизоксазолы 140, 142с удовлетворительными выходами.30Хорошие выходы, высокая региоселективность циклоприсоединения и мягкиеусловия взаимодействия нитрилоксидов из галогеноксимов с алкоксиацетиленамипозволяют использовать эту реакциюв качествеудобного метода введения5-алкоксиизоксазольного фрагмента в биологически активные соединения. Например,продукты взаимодействия нитрилоксида, генерированного из 143, с ацетиленом 144 икислотой Мельдрума 145 были использованы для получения препаратов полезных вкачестве регуляторов клеточного метаболизма для лечения гиперлипидемии и сахарногодиабета второго типа.72Помимо карбимидоилхлоридов, в качестве источников нитрилоксидов могут бытьиспользованы нитросоединения.
Так, нитрилоксид, полученный из нитросоединения 146в условиях реакции Mukaiama, содержащего защищённые гидроксильные группы, былиспользован для получения, соответствующего 5-этоксиизоксазола 147.7331В отличие от 5-аминоизоксазолов, для 5-алкоксиизоксазолов в литературе нетпримеров синтеза методом циклоприсоединения нитрилоксидов к олефинам споследующим элиминированием или дегидрированием.1,2 Однако такой подход можетбыть использован для синтеза изоксазол-5-онов из которых алкоксиизоксазолы могутбытьполученыО-алкилированием.Так,приреакциинитрилоксида80сактивированным алкеном 148 был получен 3-фенилизоксазолон 7 с выходом 36%.74Конденсации с участием 1,3-диэлектрофилов и гидроксиламина, которыепотенциально могли бы приводить к изоксазолам, содержащим О-заместители в 5положении, всегда дают изоксазолоны.1,2 В качестве исходных соединений в такихконденсацияхобычноиспользуют3-оксо-пропаноаты149,напервойстадиивзаимодействующие с гидроксиламином, давая оксимы 150, которые обычно невыделяют.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
