Диссертация (1145505), страница 32
Текст из файла (страница 32)
К раствору тозилата 36(11.1 г, 25 ммоль) в безводном DMF (200 мл) добавляли NaN3 (8.5 г, 0.13 моль), LiN3 (1.2 г, 25 ммоль) иперемешивали при 80 °С в течение 15 ч. Охлаждали, выливали в 700 мл воды, экстрагировали Et2O (3 ×161100 мл), объединенные органические фазы многократно промывали водой, в заключение насыщеннымраствором NaCl, высушивали над MgSO4 и упаривали растворитель, выделяя в остатке сырой азид. ИКспектр (CCl4), см–1: 2100 (N3). Последний растворили в безводном Et2O (50 мл) и прибавляли по каплям кперемешиваемому раствору LiAlH4 в Et2O (1 М, 26 мл, 26 ммоль), после чего кипятили смесь приперемешивании в течение 4 ч.
Охлаждали и осторожно добавляли при перемешивании воду (1 мл), 15%ный NaOH (1 мл) и снова воду (3 мл). Через 15 мин отфильтровывали осадок и промывали его Et2O,фильтрат промывали дважды 10%-ной HCl, органическую фазу отбрасывали, водную фазу оставляли наночь при комнатной температуре, подщелачивали при охлаждении водой 20%-ным KOH и послеобычной обработки выделяли 1.2 г (21% в расчёте на 36) имина 37 в виде жёлтого масла. ИК спектр(CCl4), см–1: 1570 (С=N). Спектр 1H ЯМР (200 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 1.4–1.9 м (3 H), 1.92 д (3 H, J 1.6 Гц,Me), 2.0–2.2 м (3 H), 2.7–2.9 м (3 H), 3.72 с (3 H, MeO), 3.85 м (1 H, H4a), 6.58 д (1 H, J 2.8 Гц, H7), 6.70 дд(1 H, J 8.5 и 2.8 Гц, H9), 7.06 д (1 H, J 8.5 Гц, H10). Спектр 13С ЯМР (50 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 25.4 (CH2),27.0 (CH2), 27.1 (Me), 28.7 (CH2), 29.8 (CH2), 34.6 (CH), 55.0 (MeO), 56.3 (CH), 112.5 (CH), 112.9 (CH),129.5 (CH), 131.1 (C), 137.8 (C), 157.5 (C), 167.5 (C=N).(±)-8-изо-3-Метокси-17-тиа-14-азаэстра-1,3,5(10)-триен (38a).
Раствор смеси имина 37 (460 мг, 2.0ммоль) и тиирана (1a, 120 мг, 2.0 ммоль) в смеси C6H6 (3 мл) и безводного EtOH (1 мл) нагревали взапаянной ампуле при 100 °С в течение 12 ч. Охлаждали, отгоняли растворитель и хроматографировалиостаток на силикагеле (50 мл), элюент – Et2O-гексан (0:1 → 1:1), Rf 0.4 (Et2O-гексан, 1:2). Получили 250мг (43%) 38a в виде жёлтоватого масла, которое быстро закристаллизовалось, т.
пл. 81‒83 °С (MeOH).Спектр 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 1.39 с (3 H, Me18), 1.69 м (1 H, J11,12 12.2, J11,12 4.0, J12,1214.5 Гц, H12), 1.72 м (1 H, J6,7 4.0, J6,7 12.8, J7,7 14.0, J7,8 < 1 Гц, H7), 1.81 дт (1 H, J11,12 3.2, J11,123.2 Гц, H12), 2.09 м (1 H, J6,7 3.4, J6,7 5.0, J7,8 4 Гц, H7), 2.15 м (1 H, J9,11 13.8, J11,11 13.8, J11,12 4.0,J11,12 3.2 Гц, H11), 2.19 м (1 H, J9,11 3.4, J11,11 13.8, J11,12 12.2, J11,12 3.2 Гц, H11), 2.53 м (1 H, J6,616.0 Гц, H6), 2.82 шс (1 H, H8), 1.96 м (1 H, J15,16 < 1, J15,16 7.5, J16,16 10.0 Гц, H16), 2.99 м (1 H, H9),3.13 м (1 H, H6), 3.19 ддд (1 H, J15,16 6.9, J15,16 9.5 Гц, H16), 3.26 м (1 H, J15,15 12.3 Гц, H15), 3.64 дд(1 H, H15), 3.79 c (3 H, MeO), 6.63 д (1 H, J2,4 2.7 Гц, H4), 6.73 дд (1 H, J1,2 8.7 Гц, H2), 7.19 д (1 H, H1).Спектр 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 24.2 (C11), 25.6 (C6), 27.8 (C7), 30.8 (C12), 31.0 (C16), 35.1 (C18),37.0 (C9), 52.4 (C15), 52.4 (C8), 55.0 (MeO), 80.6 (C13), 111.9 (C2), 113.4 (C4), 127.2 (C1), 129.4 (C10), 139.3(C5), 157.3 (C3).
Минорный диастереомер, δ, м.д.: 23.6, 26.6, 28.5, 32.4, 34.6, 39.2, 51.8, 55.2, 57.4, 75.2,112.2, 113.0, 129.0, 131.7, 137.3, 157.5. Масс-спектр (EI), m/z (Iотн., %): 290 (18), 289 (100) [M]+, 274 (9),256 (16), 242 (42), 229 (41), 214 (10), 201 (16), 173 (15), 172 (27), 160 (75), 117 (17), 102 (13). Найдено, %:С 70.5, H 8.0, N 4.9.
C17H23NOS. Вычислено, %: С 70.6, H 8.0, N 4.8.162Подходящий для рентгеноструктурного анализа монокристалл пикрата 38a получен кристаллизацией изMeOH. Анализ выполнен на монокристальном дифрактометре Siemens-Stoe AED2 с графитовыммонохроматором и Mo-K облучением ( = 0.71073 Å) при 293 K. Структура расшифрована прямымиметодами. Уточнение структуры проводилось при помощи программы SHELXTL (PC-версия)полноматричнымметодомнаименьшихквадратоввизотропномприближении.Данныерентгеноструктурного анализа: C17H23NOS (289.4), бесцветный моноклинный монокристалл 0.7 × 1.0 ×1.0 мм, пространственная группа P21/c (Nr. 14), параметры элементарной ячейки: a = 10.6950(10), b =18.502(2), c = 7.8280(10) Å, = 90.600(10)°, V = 1548.9(3) Å3, Z = 4, = 1.241 г/см3, = 0.196 мм–1.Наблюдали 4084 отражения (2028 независимых отражений, Rint = 0.0124), 7.0 ≤ 2≤ 45.0°, R1 = 0.0349для 1841 отражения с I > 3(I), wR2 = 0.0486 (все данные), GOOF = 2.06, максимум и минимумостаточной электронной плотности 0.17 и –0.0.19 e·Å–3.
Длины связей и валентные углы см. [142].(±)-8-изо-16-Метил-3-метокси-17-тиа-14-азаэстра-1,3,5(10)-триен (38b). Получили аналогичнымобразом из имина 36 и метилтиирана (b) с выходом 12% в виде желтоватого масла. Спектр 1H ЯМР(200 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 1.40 д (3 H, J 6.3 Гц, Me16), 1.46 с (3 H, Me18), 2.92 дд (1 H, J15,1513.0, J15,1610.0 Гц, H15), 3.60 дд (1 H, J15,16 6.6 Гц, H15), 3.78 c (3 H, MeO), 3.88 м (1 H, H16), 6.58 д (1 H, J2,4 2.8Гц, H4), 6.70 дд (1 H, J1,2 8.5 Гц, H2), 7.06 д (1 H, H1).
Спектр1611671218С ЯМР (50 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 21.2139(Me ), 24.2 (C ), 25.5 (C ), 27.6 (C ), 31.2 (C ), 35.7 (C ), 36.8 (C ), 43.0 (C16), 53.1 (C8), 55.0 (MeO), 60.5(C15), 81.1 (C13), 111.8 (C2), 113.2 (C4), 127.2 (C1), 129.5 (C10), 139.1 (C5), 157.1 (C3). Найдено, %: С 71.5, H8.2, N 4.6. C18H25NOS. Вычислено, %: С 71.3, H 8.3, N 4.6.4.3. Получение (-галогеналкил)тииранов и продуктов их превращенийCульфат S-(2-гидрокси-3-хлорпропил)изотиурония (40a). В стакан объёмом 2 л поместилитиомочевину (76 г, 1.0 моль), воду (600 мл) и при 15 C добавили при перемешивании конц. H2SO4 (50 г)в течение 5 мин. Смесь перемешивали ещё 20 мин и затем при охлаждении водой со льдом по каплямдобавляли эпихлоргидрин (39a, 92.5 г, 1.0 моль) в течение 1 ч.
При этом осадок полностью растворялся,а затем выпадал осадок продукта. После окончания прибавления смесь перемешивали ещё 1.5 ч при 8–10 C. Осадок отфильтровывали, промывали ледяной водой, охлажденным до 4 C ацетоном и Et2O.Получили 157–175 г (72–81%) соли 40a в виде бесцветных кристаллов.(Хлорметил)тииран (41a). К смеси соли 40a (157 г, 0.36 моль), Et2O (150 мл) и воды (400 мл) приперемешивании механической мешалкой добавляли по каплям в течение 1 ч водный раствор K2CO3 (150г, объём раствора 200 мл) при охлаждении холодной водой, затем смесь перемешивали ещё 1.5 ч.Сливали смесь с осадка, промывали последний водой с Et2O, отделяли эфирный слой, водную фазу163экстрагировали Et2O (50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2 × 300 мл) инасыщенным раствором NaCl, высушивали над CaCl2.
Эфир отгоняли при атмосферном давлении,остаток перегоняли в вакууме водоструйного насоса с регулятором давления. Выход 62–65 г (79–83%),т. кип. 61–62 C (40 мм рт.ст.). Спектр 1H ЯМР (200 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 2.27–2.37 м (1 H), 2.59–2.69 м(1 H), 3.17–3.32 м (2 H), 3.93–4.02 м (1 H). Спектр 13С ЯМР (50 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 25.8 (C3), 33.8 (C2),49.0 (C).
Литературные данные [104]: т. кип. 79–81 C (114 мм рт. ст.).(Бромметил)тииран (41b). Получали аналогичным образом из эпибромгидрина (39b) черезсульфат S-(3-бром-2-гидроксипропил)изотиурония (39b, 74%). Выход 41b 61%, т. кип. 75–80 C(40–60 мм рт.ст.). Спектр 1H ЯМР (200 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 2.29 д (1 H, J 5.5 Гц, H3), 2.65 д (1 H, J6.4 Гц, H3'), 3.05 т (1 H, J 10.1 Гц, H), 3.20–3.38 м (1 H, H2), 3.89 дд (1 H, J 10.1 и 3.7 Гц, H').Литературные данные [34]: т. кип.
51.0–51.5 C (12 мм рт. ст.).1,1-Дидейтерио-2,3-дихлорпропан-1-ол (43a) [144]. К раствору LiAlD4 в Et2O (0.95 M, 370 мл,0.35 моль), полученному стандартным образом из суспензии LiD (98–99% D) и раствора AlBr3,добавляли по каплям при механическом перемешивании и охлаждении ниже 0 C в течение 1 чраствор хлорангидрида 43a (100 г, 0.62 моль) в Et2O (150 мл). Смесь перемешивали ещё 20 мин,затем, не убирая охлаждения, осторожно прибавляли по каплям сначала воду (15 мл), и далеебыстрее 15%-ную H2SO4 (500 мл) до растворения осадка.
После обычной обработки и перегонкиполучили 64 г (79%) меченого хлоргидрина 43a с т. кип. 74–75 C (13 мм рт. ст.),1.4842.2,3-Дибром-1,1-дидейтериопропан-1-ол (43b). Получали аналогичным образом из хлорангидрида43b (148 г, 0.59 моль) и раствора LiAlD4 в Et2O (0.87 M) при –30 C с последующим разложением при –10 C. Выход 79 г (61%), т. кип. 69–70 C (3 мм рт. ст.),1.5550.2,2-Дидейтерио-3-(хлорметил)оксиран (39a-d2).
К дихлоргидрину 43a (59 г, 0.49 моль), нагретомудо 100 C, быстро добавляли при перемешивании и остаточном давлении в системе 150–200 мм рт. ст.раствор KOH (34 г, 0.61 моль) в воде (50 мл) с одновременной отгонкой продукта реакции, затемтемпературу смеси повышали до 110 C, а давление снижали до 60–70 мм рт. ст. и перемешивали досильного замедления отгонки дистиллата. Отделяли органическую фазу, водную насыщали K2CO3 иэкстрагировали Et2O.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
