Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1144759), страница 2

Файл №1144759 Диссертация (Функциональная гетерогенность Na,K-АТФазы в скелетной мышце) 2 страницаДиссертация (1144759) страница 22019-06-29СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Хотя фракция 2-изоформы доминирует и достигает 87% от общегоколичества Na,K-АТФазы в скелетной мышце (Orlowski, Lingrel, 1988; He et al.,2001), она в покое малоактивна и базовую насосную функцию в основномвыполняет 1-изоформа (Krivoi et al., 2003; Heiny et al., 2010). Однако показанаважная роль локализованного в Т-системе пула 2-изоформы в поддержаниимышечной работоспособности при интенсивной нагрузке, когда происходитнакопление К+ в узких пространствах Т-системы (Radzyukevich et al., 2013;8DiFranco et al., 2015).

Особенности локализации, функционирования и регуляции2-изоформы Na,K-АТФазы в постсинаптической области мембраны (концеваяпластинка) не исследованы.2. Выявлены функциональные и межмолекулярные взаимодействия междуNa,K-АТФазой и белками (рецепторы, транспортеры и др.), вовлеченными врегуляцию синаптической функции (Hazelwood et al., 2008; Matos et al., 2013;Illarionavaetal.,2014),включаявзаимодействиесникотиновымихолинорецепторами (Кривой и др., 2004; Park et al., 2010; Bao et al., 2015;Matchkov, Krivoi, 2016), механизм которого требует специального анализа.3. Роль холестерина в компартментализации, стабилизации и регуляцииNa,K-АТФазы изучена достаточно подробно (Chen et al., 2011; Haviv et al., 2013;Cornelius et al., 2015), однако изоформ-специфичность этих взаимодействий вомногом остается неясной и исследована в основном на экспрессионныхклеточных системах (Lifshitz et al., 2007; Kapri-Pardes et al., 2011).

На скелетноймышце подобные исследования не проводили.4. Немногочисленные данные свидетельствуют об изоформ-специфичностивлияния двигательной активности в отношении Na,K-АТФазы и в основномкасаются долговременных нарушений, связанных с травмами и возрастом(Clausen, 2013; Wyckelsma, McKenna, 2016). Только начинает изучатьсяфункционированиеNa,K-АТФазывскелетныхмышцахгибернирующихживотных (Guo et al., 2017). Факты серьезных нарушений в постуральныхмышцах в ходе космического полета (гравитационная, двигательная разгрузка)(Шенкман,2016: Kozlovskaya et al., 1988) также настоятельно требуют подобныхисследований, причем, с точки зрения поиска ключевых сигнальных событий,запускающих атрофическую программу, особый интерес представляет начальныйэтап двигательной разгрузки (Vilchinskaya et al., 2017).5.

Ультраструктура концевой пластинки пластична и ее нарушениянаблюдаются после продолжительной двигательной разгрузки при возрастныхизменениях, миодистрофии и других формах мышечной патологии (Nishimune et9al., 2014; Tintignac et al., 2015; Rogers, Nishimune, 2017); структурные измененияна начальных этапах двигательной дисфункции не изучены.6. Хорошо известна изоформ-специфичность регуляции 2-изоформы Na,KАТФазыскелетныхмышцтиреоиднымигормонами,инсулином,глюкокортикоидами и др.

Однако лишь единичные исследования посвященыизучению эффектов эндогенных кардиотонических стероидов в скелетныхмышцах (Radzyukevich et al., 2009), хотя этот вопрос детально разработан вотношении сердечной и гладкой мышц (Blaustein et al., 2016).Цель настоящей работы – исследование функционального разнообразияNa,K-АТФазы в скелетной мышце, основанного на особенностях локализации,регуляции и функциональных взаимодействий с молекулярным окружением 1- и2-изоформ ее -субъединицы.Основные задачи исследования:1) Исследовать особенности локализации 2-изоформы Na,K-АТФазы вобластиконцевойпластинкииеёфункциональноговзаимодействиясникотиновыми холинорецепторами.2) Исследовать возможность влияния циркулирующего никотина нафункционирование Na,K-АТФазы в скелетной мышце.3) Изучить возможность функционального взаимодействия между 2изоформой Na,K-АТФазы и мембранным холестерином.4) Исследовать изоформ-специфичность влияния двигательной разгрузки вотношении Na,K-АТФазы в период, предшествующий развитию атрофии.5) Исследовать возможность структурных нарушений концевой пластинки наранних этапах двигательной разгрузки.6) Проверить возможность регуляции сократительной функции скелетноймышцы кардиотоническими стероидами в концентрациях, соответствующихуровню их циркулирующих эндогенных аналогов.10Положения, выносимые на защиту:1) Особенностью распределения и функционирования 2-изоформы Na,KАТФазы является локализация одного из её пулов в области концевой пластинкии участие в специализированном физиологическом механизме поддержанияпостсинаптического электрогенеза.2) Изоформ-специфичность 2-изоформы Na,K-АТФазы проявляется в еёфункциональных взаимодействиях с никотиновыми холинорецепторами имембранным холестерином, специфическойзависимости от двигательнойактивности, а также в регуляции мышечного сокращения кардиотоническимистероидами.3) В скелетной мышце 1-изоформа Na,K-АТФазы функционально стабильнапосравнению2-изоформой,садаптационнаяпластичностькоторойопределяется изоформ-специфичностью локализации и регуляции её различныхпулов, а также функциональных взаимодействий с молекулярным окружением.Научная новизна.

Новизна данной работы заключается в первой попыткекомплексного исследования функционального разнообразия Na,K-АТФазы вскелетной мышце, основанного на особенностях локализации и механизмоврегуляции,атакжефункциональныхвзаимодействийсмолекулярнымипартнерами изоформ -субъединицы этого белка.Впервые выявлена специфика локализации 2-изоформы Na,K-АТФазы вобласти концевой пластинки, где эта изоформа функционально взаимодействует сникотиновыми холинорецепторами и мембранным холестерином, что лежит восновефизиологическогопостсинаптическоймеханизмамембраны.Впервыеподдержанияустановленыпотенциалаособенностипокояэтихвзаимодействий: модулирующим сигналом для 2-изоформы Na,K-АТФазыявляется конформационный переход никотиновых холинорецепторов в состояниедесенситизации; получены доказательства реципрокного взаимодействия между2-изоформой и холестерином липидных плотиков (рафтов). При исследованииначального периода двигательной разгрузки скелетной мышцы впервые выявлен11рядструктурно-функциональныхперестроек.Установленадаптационныйхарактер функциональных изменений 2-изоформы Na,K-АТФазы; эти измененияпроявляются по-разному для постсинаптического и внесинаптического пулов 2изоформы без нарушения её локализации в сарколемме.

Наблюдаемые изменениясопровождаются дестабилизацией липид-упорядоченной фазы сарколеммы засчет частичной утраты мембранного холестерина, а также нарушениямираспределения никотиновых холинорецепторов и структуры концевых пластинок.Получено подтверждение возможности участия 2-изоформы Na,K-АТФазы врегуляциисократительнойкардиотоническимифункциистероидами.скелетнойПроведенныймышцыэндогеннымикомплексныйанализсвидетельствует о функциональной пластичности 2-изоформы Na,K-АТФазы посравнению с функционально стабильной 1-изоформой.Научно-теоретическоеипрактическоезначение.Выяснениефункциональной специализации разных молекулярных форм одного и того жебелка является важной теоретической и практической задачей современнойфизиологии. Именно на выявлении таких новых механизмов физиологическихфункций основаны современные стратегии поиска эффективных лекарственныхпрепаратов и путей профилактики и коррекции различных патологическихсостояний.

Данное исследование направлено на разработку этой проблемы напримерах молекулярного и функционального разнообразия транспортного белкаNa,K-АТФазы. Этот белок является витальным, нарушения функционированиякоторого приводят к тяжелым последствиям вплоть до смертельного исхода.Выявленный в данной работе принцип регуляции за счет функциональноговзаимодействия 2-изоформы Na,К-АТФазы с никотиновыми холинорецепторамии холестерином применим также для анализа эффективности синаптическихсвязей и молекулярного разнообразия Na,К-АТФазы в ЦНС.

Этот принцип важендля более глубокого понимания механизмов побочных эффектов применяемых вклинике антихолинэстеразных препаратов, при отравлении такими веществами, атакже для изучения механизмов никотиновой зависимости и интоксикации.12Полученные результаты могут быть использованы при разработке новых методовпрофилактики и коррекции двигательных расстройств при травмах, возрастныхнарушениях, в авиационной и космической медицине (проблемы адаптации кгравитационной разгрузке). Выявленное влияние сверхнизких концентрацийкардиотоническихстероидовнасократительнуюфункциюскелетноймускулатуры следует учитывать при использовании этих препаратов в клиникесердечно-сосудистых заболеваний.Результаты могут быть использованы академическими и медицинскимиучреждениями,атакжеуниверситетамиинаучно-исследовательскимиинститутами, могут быть востребованы при написании учебников, учебныхпособий и руководств; при подготовке диссертаций и курсов лекций длястудентов бакалавриата и магистратуры.Апробация работы.

Материалы исследований доложены и обсуждены нароссийских и международных конференциях: 12th International ATPase Conference«Na,K-ATPase and Related Transport ATPases of P-type: Structures, Mechanisms, andRoles in Health and Disease» (Denmark, 2008); International Symposium «BiologicalMotility» (Pushchino, 2008; 2010); 17th IAA Humans in Space Symposium (Moscow,2009); PENS Summer Course «Contemporary problems of Neurobiology: Molecularmechanismsofмеждународнымsynapticучастиемplasticity»(Kazan,2007);Школа-конференция6-яВсероссийская«Системныеисклеточныемеханизмы в физиологии двигательной системы и мышечной деятельности»(Москва, 2011); 14th International Conference on Na,K-ATPase and Related TransportATPases: Structure, Mechanism, Cell Biology, Health and Disease (The Netherlands,2014), 10th и 11th International Interdisciplinary Congress «Neuroscience for Medicineand Psychology» (Sudak, Crimea, 2014; 2015); Съезды Физиологического обществаим.

И.П. Павлова (Москва, 2007; Калуга, 2010; Волгоград, 2013; Воронеж, 2017).Публикации. По результатам исследований опубликовано 25 статей визданиях, рекомендованных ВАК РФ, из которых 20 входят в международныебазы научного цитирования Web of Science Core Collection и Scopus; 5 статей вдругих изданиях; 27 публикаций в сборниках тезисов – всего 57 работ.13Личный вклад автора.

Характеристики

Тип файла
PDF-файл
Размер
4,16 Mb
Предмет
Высшее учебное заведение

Список файлов диссертации

Свежие статьи
Популярно сейчас
Зачем заказывать выполнение своего задания, если оно уже было выполнено много много раз? Его можно просто купить или даже скачать бесплатно на СтудИзбе. Найдите нужный учебный материал у нас!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6392
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее