Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1144759), страница 4

Файл №1144759 Диссертация (Функциональная гетерогенность Na,K-АТФазы в скелетной мышце) 4 страницаДиссертация (1144759) страница 42019-06-29СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 4)

Изоформы -субъединицы различаются почувствительности к ионам натрия и калия, АТФ, гормонам и физиологическимстимулам, а также к специфическому ингибитору Na,K-АТФазы уабаину и другимсердечным гликозидам. Наибольшее различие в аффинности изоформ субъединицы к уабаину наблюдается у грызунов: константа блокированияизоформы 1 составляет ~ 50 – 450 мкМ, тогда как для изоформ 2 – 3 этаконстанта на 2 – 4 порядка ниже (обзоры: Dobretsov, Stimers, 2005; Matchkov,Krivoi, 2016).

Это обстоятельство позволяет осуществлять фармакологическоеразделение этих изоформ с помощью уабаина (Sweadner, 1995; He et al., 2001;Hartford et al., 2004; Krivoi et al., 2006).Изоформа 1 обнаружена практически во всех животных клетках. Клеткинекоторых тканей (эритроциты, почки) экспрессируют только эту изоформу. Вбольшинстве тканей клетки, помимо 1, экспрессируют также одну из изоформ2 – 4. Изоформа 2 обнаружена в скелетных, гладких и сердечной мышцах, вглиальных клетках и в некоторых нейронах; изоформа 3 преобладает в нервнойткани. Изоформа 4 пока обнаружена только в семенниках и сперме (Blanco,Mercer, 1998; Mobasheri et al., 2000; Woo et al., 2000; Li, Langhans, 2015).

Рядданных позволяет предположить, что основную насосную функцию в клеткевыполняет изоформа 1, тогда как изоформы 2 – 4 являются вспомогательными20(регуляторными) (см. обзоры: Кривой, 2012; Blanco, Mercer, 1998; Mobasheri et al.,2000; Matchkov, Krivoi, 2016; Kutz et al., 2018).Изоформа 2 играет важную роль в регуляции кальциевого баланса исократительных свойств сердечной и гладкой мышц (Blaustein et al., 2016), вподдержании калиевого гомеостазиса и функционирования скелетной мышцы(Radzyukevich et al., 2013; DiFranco et al., 2015) и нейронов ЦНС (Larsen et al.,2016). Ряд данных свидетельствует об участии 2-изоформы астроцитов вудалении из межклеточного пространства излишнего К+, но, прежде всего,глутамата за счет функциональной и молекулярной связи с транспортером этогонейромедиатора,чторассматриваетсявкачествеважногофакторавпатофизиологии мигрени (Larsen et al., 2016; Isaksen, Lykke-Hartmann, 2016).

Этаизоформа селективно регулируется рядом циркулирующих факторов, включаяэндогенные дигиталисоподобные лиганды; отличается особенностями субклеточной локализации и функциональных взаимодействий с молекулярнымокружением (см.

обзоры: Reinhard et al., 2013; Matchkov, Krivoi, 2016; Blaustein etal., 2016). Таким образом, 2-изоформа выполняет в клетках специфическиефункции и сама подвержена разнообразным регуляторным воздействиям, в томчисле, за счет ее менее стабильного встраивания в мембрану (Kapri-Pardes et al.,2011).Менее ясна функциональная роль 3-изоформы Na,K-АТФазы. Имеющиесяданные свидетельствуют об уникальности функции 3-изоформы в нервнойсистеме, которая до сих пор во многом остается неясной. Установлено, что 3изоформа специфически экспрессируется в афферентных и эфферентных аксонах,иннервирующих интрафузальные волокна рецепторов растяжения скелетноймышцы, что, по-видимому, связано с их функциональными особенностями(Dobretsov, Stimers, 2005).

Предполагается вовлечение локализованной впресинаптических терминалях 3-изоформы в процессы кратковременнойсинаптической пластичности, а также в патогенез ряда неврологическихнарушений (Holm, Lykke-Hartmann, 2016).21Физиологическая особенность изоформы 4, необходимой для обеспеченияподвижности сперматозоидов, заключается в регуляции уровня Н+ за счетсопряженной работы с системой Na+,H+- обмена (Woo et al., 2000).Имеющиеся данные позволяют предположить, что изоформа 1 равномернораспределена в плазматической мембране. Характерной особенностью изоформ2 – 4 является их локализация в особо организованных микродоменах,образованныхплазматическойретикулумом.Вэтихмембранойкомпартментахисарко(эндо)плазматическимосуществляетсясопряженноефункционирование регуляторных изоформ Na,K-АТФазы с транспортнымимеханизмами, зависящими от градиента Na (Са2+- и Н+- обменники), с такимиклеточными компонентами как митохондрии, а также с ионными каналами ирецепторами (Arnon et al., 2000; Woo et al., 2000; Aizman et al., 2001; Xie, Askari,2002; Xie, Cai, 2003; Scheiner- Bobis, Schoner, 2001; Schoner, Scheiner-Bobis, 2007;Blaustein et al., 2016).Изоформы β- субъединицы.

Изоформа β1, подобно 1, экспрессируется вовсех исследованных тканях. Изоформа β2 широко представлена в почках,скелетных и гладких мышцах, сердце, нервной системе. Изоформа β3преимущественно экспрессируется в семенниках, но обнаружена также в мозге,почках и других внутренних органах (Blanco, Mercer, 1998; Mobasheri et al., 2000;Lopina, 2001).

Комбинации различных изоформ - и β- субъединиц обеспечиваютдополнительноеспециализацииразнообразиеβ-субъединицсвойствNa,K-АТФазы.Na,K-АТФазыОфункциональной(количествоаминокислотныхостатков 279 – 304) известно меньше, чем об изоформах -субъединицы. Имеютсяданные о роли этой субъединицы в качестве молекулы адгезии в межклеточныхвзаимодействиях (Vagin et al., 2007).БелкисемействаFXYD.ЭкспрессиябелковсемействаFXYDтканеспецифична.

Изоформа FXYD1 (фосфолемман) экспрессируется в сердце,печени и скелетных мышцах; FXYD2 (была обнаружена первой) экспрессируетсяв почках и эритроцитах, имеет два сплайс- варианта - γа и γв); FXYD3 (Mat- 8)22экспрессируется в желудке, толстой кишке, в опухолях, коже, матке; FXYD4(CHIF) – в почках и толстой кишке; FXYD5 – в опухолевых тканях, формируетионный канал; FXYD6 – в нормальных (не опухолевых) тканях; FXYD7экспрессируется в мозгу.

Для шести представителей данного семейства (кромеFXYD6) установлено специфическое взаимодействие с α-субъединицей Na,KATФазы (Therien et al., 2001; Crambert et al., 2002; Geering, 2006; Mijatovic et al.,2007). Было показано, что FXYD2, а также FXYD4 и FXYD7 взаимодействуют ссегментом TM9 α- субъединицы Na,K- ATФазы (Li et al., 2004). Есть данные, что вооцитах Xenopus ко-экспрессия FXYD5 с α1- и β1- субъединицами Na,K-ATФазыусиливает активность насоса в 2 и более раза (Mercer et al., 1993; Lubarski et al.,2005).Функциональная роль FXYD субъединицы еще не до конца изучена.

По рядуданных, она участвует в формировании места связывания сердечных гликозидов,а также может работать как ионный канал независимо от α- и β- субъединиц Na,KATФазы (Mobasheri et al., 2000; Lopina, 2001; Mijatovic et al., 2007). Даннаясубъединицаобеспечиваеттонкуютканевуюиизоформ-специфичнуюмодуляцию кинетических свойств Na,K-АТФазы, в частности, сродства к ионамнатрия и калия в соответствии с физиологическими потребностями (Blanco,Mercer, 1998; Mobasheri et al., 2000; Lopina, 2001; Mijatovic et al., 2007).Нарушение такой регуляции может иметь патогенные последствия (Geering, 2006;Lindzen et al., 2006). В настоящее время многочисленные данные свидетельствуюто регуляторной функции FXYD субъединицы в отношении каталитическойактивности Na,K-АТФазы (Pavlovic et al., 2013; Pirkmajer, Chibalin, 2016).1.1.3.

Сигнальная функция Na,K- АТФазыВажнейшим достижением последних лет стало выявление сигнальнойфункции Na,K-АТФазы, что расценивается в качестве нового принципа регуляциисвойств клетки (Крылов и др., 1999; Xie, Askari, 2002; Schoner, Scheiner-Bobis,2007; Li, Xie, 2009; Lingrel, 2010; Reinhard et al., 2013). На сегодняшний день23известно несколько сигнальных путей, реализуемых Na,K-АТФазой. Все эти путисвязаны с действием кардиотонических стероидов (КТС), специфическихингибиторов Na,K-АТФазы, для которых Na,K-АТФаза является единственнымизвестным специфическим рецептором. Более подробно о КТС и механизмах ихдействия см.

Главу 6.Ряд исследователей предполагает существование (по крайней мере, внекоторых типах клеток) двух популяций Na,K-АТФазы: Один пул выполняетосновную насосную функцию, второй вовлечен во внутриклеточную имембранную сигнализацию (Xie, Askari, 2002; Liang et al., 2007; Schoner, ScheinerBobis, 2007; Lingrel, 2010). Важнейшим и наиболее изученным белком вреализации сигнальной функции Na,K-АТФазы является Src-киназа. Установлено,что Na,K-АТФаза и Src-киназа имеют специализированные структурные домены,обеспечивающие их прямое взаимодействие друг с другом (Tian et al., 2006; Li,Xie, 2009; Ye et al., 2011).

Предполагается, что функциональный комплекс Na,KАТФаза/Src-киназа исходно находится в неактивном состоянии. Связываниемолекулы КТС (уабаина) с Na,K-АТФазой вызывает изменение конформациифермента, которое через комплекс с Src-киназой передается белкам окружения изапускаетрядсигнальныхвнутриклеточныхкаскадов.ЧерезSrc-киназуосуществляется фосфорилирование рецептора эпидермального фактора роста,активация Ras и MAP-киназы, фосфолипазы С, транскрипционных факторов AP-1и NF-kB, а также ряда других внутриклеточных сигнальных путей; результатомявляется усиление продукции свободных радикалов кислорода в митохондриях,регуляция экспрессии генов, синтеза белков и др.Недавно была расшифрована структура участка 1-субъединицы Na,KАТФазы, предположительно ответственного за ее взаимодействие с Src, и былсоздан лиганд, блокирующий образование комплекса Na,K-АТФаза/Src-киназа вопытах in vitro и in vivo (Li et al., 2009; 2011).

Характеристики

Тип файла
PDF-файл
Размер
4,16 Mb
Предмет
Высшее учебное заведение

Список файлов диссертации

Свежие статьи
Популярно сейчас
Как Вы думаете, сколько людей до Вас делали точно такое же задание? 99% студентов выполняют точно такие же задания, как и их предшественники год назад. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6390
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее