Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1144759), страница 16

Файл №1144759 Диссертация (Функциональная гетерогенность Na,K-АТФазы в скелетной мышце) 16 страницаДиссертация (1144759) страница 162019-06-29СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 16)

В углублениях складок плотность распределения нХР намного ниже исоставляет менее 1000/мкм2 (Peper et al., 1982; Sanes, Lichtman, 1999; Caldwell,2000; Sine, 2012). Плотность распределения внесинаптических нХР порядка10/мкм2 (Wood, Slater, 2001; Ruff, 2011), эти рецепторы имеют с своем составе субъединицу и отличаются по некоторым своим свойствам от нХР концевойпластинки. Так, для каналов внесинаптических нХР характерно более длительноепребывание в открытом состоянии и более низкая проводимость, нежели дляканалов постсинаптических нХР. Потенциал реверсии у тех и других неразличается (Peper et al., 1982).При формировании нервно-мышечного синапса происходит переключение сэмбрионального типа рецептора (α)2βδ на зрелый, активируется транскрипциягена ε-субъединицы.

Этот процесс происходит в течение первых двух недельпосле рождения и сопровождается заменой низкопроводимых каналов нХР спродолжительным временем открытия на высокопроводимые каналы с короткимвременем открытия.При денервации мышцы исчезают зрелые нХР, однако чувствительность кАХ возрастает, что связано с интенсивным синтезом и включением в мембранумышечныхволоконВнесинаптическиебольшогорецепторыколичестваунХРденервированныхэмбриональногомышечныхтипа.волокон92располагаются неравномерно, в отличии от эмбриональных рецепторов, образуязоны повышенной плотности, которые соответствуют участкам с повышеннойплотностьюнХР.Неисключено,чтоэтиучасткиявляютсяместами,определяющими направление роста аксонов к мышечному волокну, такназываемый "спраутинг" (Полетаев, 1980; Ноздрачев, Янцев, 1995).

Обратныйпроцесс происходит при регенерации нервного волокна и восстановлении егоконтакта с мышечным волокном, активируется транскрипция гена субъединицы ε(Deyst et al., 1995; Mook-Jung, Gordon, 1995; Kramer et al.,. 2017).На постсинаптической мембране скелетной мышцы образуются скоплениянХР или кластеры (Zhu et al., 2006). В процессах кластеризации нХР участвуютцелые комплексы белков. Основными белками, связанными с нХР, являютсяагрин, стимулирующий транслокацию нХР в область липидных рафтов и вмикродомены, а также рапсин, необходимый для кластеризации нХР.

У мышей спониженной экспрессией белка коронин-6 наблюдается дестабилизация кластеровнХР, что показывает важную роль этого белка в их кластеризации (Chen et al.,2014).КлючевуюрольвкластеризациинХРтакжеиграютламинин,дистрогликаны (Zhang et al., 2016; Rogers et al., 2017). Для образования кластеровнХР важен фактор PGC-1α, являющийся коактиватором ядерного рецептора γ,активирующего пролиферацию пероксисом (peroxisome proliferator activatedreceptor (PPAR) gamma coactivator 1alpha), а также другие транскрипционныефакторы, регулирующие адаптивную митохондриальную функцию (Попов и др.,2015; Handschin et al., 2015).Аутофагия (деградация цитозольных белков и органел) является еще однимфактором, влияющим на кластеризацию нХР.

Деградация трансмембранныхбелков может идти по пути образования аутофагосом, которые связаны сплазматической мембраной (Khan et al., 2014). Было показано, что нХРсодержащие эндоцитозные везикулы имеют маркер аутофагии (LC3) и связанныйс аутофагами белок, кодируемый геном ATG7, активирующий этот маркер(Rudolf et al., 2014). Помимо перечисленных факторов значимую роль в регуляции93деградации играет АМРК (АМФ-зависимая/активируемая протеинкиназа, AMPactivated protein kinase).Агонисты нХР (никотин, карбахолин) взаимодействуют с тем же узнающимцентром, что АХ. С этим же сайтом связываются конкурентные антагонисты αбунгаротоксин и другие α-токсины из змеиного яда, что необратимо блокируетнервно-мышечную передачу.

Специфический конкурентный блокатор нХР dтубокурарин действует обратимо (Saur et al., 2016). Соединения неконкурентноготипа действия могут связываться с открытым ионным каналом нХР (проадифен,хлорпромазин,гистрионикотоксин),либосзакрытымионнымканалом(тетраэтиламмоний, производные гуанидина) (Скок и др., 1987; DiPaola et al.,1990; Chiara et al., 2009; Sine, 2012).Существование разных типов нХР, различающихся по биохимическим,фармакологическим и физиологическим характеристикам, известно давно. Наосновании этих характеристик долгое время было принято разделять нХР на дваглавных типа: мышечные и нейрональные.

Картина во многом проясниласьблагодаря развитию методов молекулярной биологии. Середина 1980-х годов,когда была получена первая клональная ДНК α-субъединицы нейронального нХР(Boulter et al., 1986), считается началом новой эры в исследовании синаптическихрецепторов вообще. В пределах каждого класса субъединиц нХР былообнаружено большое разнообразие вариантов (кодируемых разными генами),сочетания которых могут давать гораздо большее разнообразие подтипов нХР,чем было принято считать (см. обзоры: Драбкина, Кривой, 2004; McGehee, Role,1995; Dani, 2015).К настоящему времени идентифицированы и клонированы гены 17-тисубъединиц нХР позвоночных: 1 – 10, β1 – β4, γ, δ и ε, все из них, заисключением 8 (обнаруженные только у птиц), присутствуют у человека идругих млекопитающих (Melroy-Greif et al., 2016).

Открытые первыми - и βсубъединицы нХР скелетной мышцы обозначаются 1 и β1. В нервной системеэкспрессируются девять -субъединиц (2 – 10) и три β-субъединицы (β2 – β4).94При этом только - (но не β-) субъединицы имеют высокую степень гомологии ссоответствующей субъединицей нХР скелетной мышцы. Нейрональные аналоги-, - и -субъединиц в скелетной мышце не обнаружены (McGehee, Role, 1995;Dani, 2015).Нейрональные нХР образуют гетеропентамерные комплексы, которыесодержат, как и в скелетной мышце, по две -субъединицы, формирующие местасвязывания АХ вместе с соседними β-субъединицами, т.е.

образуют комплекс()2(β)3. Однако после обнаружения 7- – 10-субъединиц оказалось, что этисубъединицы образуют гомопентамерные комплексы, т.е. комплексы, состоящиетолько из идентичных субъединиц (например, 7), формирующих между собой 5мест связывания АХ. Рецепторы 7- типа чрезвычайно широко представлены вцентральной и периферической нервной системе. Они имеют как пост-, так ипресинаптическую локализацию, т.е. одной из их функций является модуляцияосвобождениямедиаторов.Этирецепторыотличаютсяповышеннойпроницаемостью для ионов кальция, чувствительностью к никотину и высокойстепенью десенситизации (McGehee, Role, 1995; Tanaki et al., 2000; Sharma,Vijayaraghavan, 2001; Dani, 2015).

В ЦНС 7-нХР, по-видимому, опосредуютмногие физиологические и поведенческие эффекты никотина, а также участвуютв патогенезе болезни Альцгеймера и шизофрении (Jones et al., 1999; Paterson,Nordberg, 2000; Dani, 2015).Моторныенервныеокончаниясодержатнеоднородныйпулпресинаптических нХР, которые регулируют секрецию АХ по механизмуобратной связи (Tian et al., 1994; Prior, Sing, 2000).

Имеются данные об экспрессиимотонейронами различных субъединиц нейрональных нХР, в том числе и 7 типа(Dehkordi et al., 2004, 2005). Избирательными агонистами нХР 7 типа являютсяхолин, никотин в наномолярной концентрации и АХ; антагонистами являютсяметилликаконитин и -кобратоксин. Это делает возможным поиск 7-нХР вмоторных нервных терминалях и изучение их функциональной роли, в том числевозможноговкладавэффектыэкзогенныхиэндогенныхагонистов,95включаяникотин. Предполагается, что одной функций 7-нХР в моторныхнервных терминалях является холин-зависимая регуляция квантовой секрециимедиатора по принципу отрицательной обратной связи (Gaydukov, Balezina, 2017).4.1.2.

Модуляция Na,K-АТФазы никотиномДанные о функциональной и молекулярной связи между нХР и 2изоформой Na,K-АТФазой, реализуемой через десенситизированное состояниенХР (см. Главу 3), предполагают возможность долговременной модуляции Na,KАТФазы в скелетной мышце циркулирующими в наномолярном диапазонеконцентраций холинергическими лигандами. Таким лигандом может являтьсяникотин, концентрация которого в крови у курильщиков табака составляетпорядка сотен наномолей, сходные концентрации используются и в опытах сисследованием хронического действия никотина (Lester, Dani, 1995; Benowitz etal., 1997; Dani, De Biasi, 2001; Dani, 2015).

В условиях хронически действующейнизкой концентрации никотина переход части нХР в состояние десенситизации(Wang, Sun, 2005; Dani, 2015) может действовать как модулирующий сигнал,вызывающий компенсаторную реакцию в виде изменения экспрессии иактивности Na,K-АТФазы.В основе действия табака лежат физиологические эффекты алкалоиданикотина, который является специфическим экзогенным лигандом нХР,опосредующих в организме самые разнообразные эффекты нейромедиатора АХ(Jones et al., 1999; Dani, De Biasi, 2001; Albuquerque, 2009). Никотин –гигроскопическая маслянистая жидкость с неприятным запахом и жгучим вкусом,легко смешивающаяся с водой в основной форме. Как азотное основание никотинобразует соли с кислотами, которые обычно твёрдые и водорастворимые.Никотин легко проникает через кожу.

Характеристики

Тип файла
PDF-файл
Размер
4,16 Mb
Предмет
Высшее учебное заведение

Список файлов диссертации

Свежие статьи
Популярно сейчас
Как Вы думаете, сколько людей до Вас делали точно такое же задание? 99% студентов выполняют точно такие же задания, как и их предшественники год назад. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6417
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее