Диссертация (1141342), страница 4
Текст из файла (страница 4)
В качестве такназываемых матрицеобразующих агентов наиболее часто используютсяразличные полимеры:-сополимерыиполимеры(поливинилпирролидон);22N-винилпирролидона-эфирыцеллюлозы(метилцеллюлоза,оксиэтилцеллюлоза,ацетилцеллюлоза);-полимерыисополимерывинилацетата(поливинилацетали,поливинилацетаты, поливиниловый спирт);- производные оксиэтилена (полиэтиленгликоли);- полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот(метилметакрилат, этилцианоакрелат, карбопол, ареспол);- производные акриламида (полиакриламид);- кремнийорганические полимеры (полиорганосилоксаны);- неорганические полимеры (аэросилы, бентониты);- полимеры и сополимеры молочной кислоты (лактоза).При выборе носителя в процессе создания ТД необходимо учитыватьфизико-химические свойства полимера, а также предъявляемые к нимтребования:- хорошая растворимость в воде и солевых растворах;- способность к созданию комплекса ФС-полимер благодаря наличиюподходящих функциональных групп;- улучшение растворимости и скорости растворения ФС из ЛП;- отсутствие токсического действия на организм в предложенныхдозах;- оптимизация высвобождения ФС из ЛФ [2, 33, 125, 134, 152, 154, 157,160, 164, 165, 167, 168].Анализ литературных данных показал, что одними из наиболее частоиспользуемых полимеров для улучшения биофармацевтических свойств ФСпри создании ТД, в качестве носителей являются ПВП и ПЭГ с различнымимолекулярными массами [2, 85, 190].ПВП впервые был получен в 1939 г.
Фикенчером и Херле методомполимеризации в воде в присутствии аммиака и пероксида водорода. Посвоим свойствам данное соединение представляет собой белый или23бесцветный, прозрачный, термопластичный, аморфный, гигроскопичныйполимер с молекулярной массой 4·103-105 и плотностью 1190 кг/м3.Температура плавления составляет 140-160 °С.В современном фармацевтическом производстве ПВП нашел широкоеприменение благодаря высокой гидрофильности, отсутствию токсичности ивысокой склонности к комплексообразованию с молекулами самогоразличного строения. В современных ЛП данное вещество используется вкачестве разрыхлителя, загустителя, солюбилизатора, гелеобразователя,стабилизатора, пролонгатора, а также для улучшения БД [30, 50, 56].ПЭГ получают анионной, катионной или ионно-координационнойполимеризацией.
Выпускают марки ПЭГ различной степени полимеризациис молекулярной массой от 2·102 до 107. ПЭГ с молекулярной массой до 1000по агрегатному состоянию являются вязкими, бесцветными жидкостями,полностью растворимыми в воде при 20°С с плотностью 1125 кг/м3. ПЭГболее высокой молекулярной массы представляют собой воскообразныевещества с плотностью 1200 кг/м3. ПЭГ при нормальных условиях довольнолегко растворяются в таких органических растворителях как бензол,хлороформ, метиловый спирт, диоксан, этиленхлорид.КомплексообразованиеПЭГможнонаправленнорегулироватьизменением рН среды, температуры и молекулярной массы. Благодаряотсутствию токсического воздействия на организм, ПЭГ включают в составразличных ЛП в качестве загустителя, стабилизатора, гелеобразователя,солюбилизатора, консерванта, эмульгатора.Используя ПЭГ и ПВП для создания комплекса ФС:носитель в ТД сцелью улучшения растворимости и скорости растворения ФС, можнополучить ЛФ с высокойтерапевтической активностью субстанции иповышенной БД [83, 93, 106, 118].241.4.Характеристика блокаторов кальциевых каналовИзвестно, что в регуляции таких биоэнергетических процессах какпревращение АТФ в ЦАМФ, фосфорилирование белков существенную рольиграют ионы кальция, таким образом обеспечивая физиологические функцииклеток.
Ионы кальция способствуют сужению сосудов и повышениюсосудистого сопротивления, а также влияют на сократимость миокарда иагрегацию тромбоцитов, тонус бронхов и секрецию гормонов гипофиза.Однако, стоит обратить внимание на то, что в повышенных концентрациях (вт.ч. при ишемии, гипоксии и других патологических состояниях) они могутзначительно усиливать процессы клеточного метаболизма и вызыватьдеструктивные изменения в тканях.Трансмембранный перенос ионов кальция реализовывается черезспециальныенесколькихмембранныесубъединицбелки–сложногокальциевыестроения,каналы,состоящиеизрасположенныевсиноатриальных, атриовентрикулярных путях, гладкомышечных клеткахсосудов, волокнах Пуркинье, скелетных мышцах, миофибриллах миокарда идр.В настоящее время известно несколько типов кальциевых каналов (L,T, N, P, Q, R), обладающих различными свойствами (проводимость,длительность открытия) и имеющих отличную по отношению друг к другутканевую локализацию. Как только потенциал мембраны понижается докритического значения, через потенциалзависимые «медленные кальциевыеканалы» L-типа происходит диффузия ионов кальция из межклеточногопространства в клетки сердца и сосудов, что способствует выравниваниюконцентрации ионов кальция.Антагонисты кальция (АК) по своей определяющей функции являютсяингибиторами потенциалзависимых кальциевых каналов, что обеспечиваетограничивающеепоступлениеионовкальциявовнутриклеточноепространство.
Благодаря данному механизму действия, препараты данной25клинико-фармакологической группы способны снижать периферическоесосудистоесопротивлениеиоказыватьсосудорасширяющий,антигипертензивный эффект, при этом не вызывая задержку ионов натрия иводы в организме, таким образом, не влияя на клубочковую фильтрацию ипочечный кровоток [14, 84, 96, 143, 163, 187, 192].АК по своей природе являются органическими соединениями ипредставлены гетерогенной группой ФС, имеющих одинаковый механизмдействия, но различающихся по ряду свойств: фармакодинамике, абсорбции,тканевой селективности, степени экскреции и др.Ингибиторы медленных кальциевых каналов по химической структуределятся на:- фенилалкиламины (верапомил, галлопамил, фендилин);-1,4-дигидропиридины(нифедипин,никардипин,исрадипин,амлодипин, фелодипин, лацидипин, нитрендипин, форидон, нимодипин);- бензотиазепины (дилтиазем);- дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин);- диариламинопропиламины (бепридил) [68, 90, 102, 103].1.4.1.
Характеристиканифедипинакакфармацевтическойсубстанции для разработки лекарственных формНасовременномфармацевтическомрынкепроизводные1,4-дигидропиридина занимают широкий сегмент. Нифедипин (диметил[2,6диметил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат]) являетсятипичным представителем производного 1,4-дигидропиридина, занимаетведущее место среди наиболее широко применяемых гипотензивныхпрепаратов.Данный препарат был синтезирован в исследовательских лабораторияхфирмы «Байер» (Германия) в июне 1966 г.
В 1974 г. После клиническихиспытаний нифедипин был зарегистрирован в Германии в качестве ФС длялечения ишемической болезни сердца и вышел на международный, в том26числе российский, фармацевтический рынок. В 1977 г. после открытияспособности нифедипина блокировать прохождение ионов кальция черезмембранныеканалы,онполучилширокоеприменениевкачествеантигипертензивного и антиангинального средства [91].В настоящее время нифедипинвходит в перечень жизненнонеобходимых и важнейших ЛП для медицинского применения, в переченьЛП для медицинского применения, в том числе ЛП для медицинскогоприменения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинскихорганизаций, а также в минимальный ассортимент ЛП, необходимых дляоказания медицинской помощи на 2018 г, утвержденный распоряжениемПравительства РФ от 23 октября 2017 г.
№ 2323-р.1.4.2. ФармакологическиесвойстваимеханизмдействиянифедипинаКакпроизводное1,4-дигидропиридина,втерапиинифедипинзарекомендовал себя как высоко эффективный препарат, обладающийхорошей переносимостью. Являясь АК, нифедипин ингибирует деятельностьпотенциалзависимыхмедленныхкальциевыхканалов,темсамымограничивает поступление ионов кальция в клетку. Нифедипин селективноингибирует ионный приток кальция через клеточную мембрану гладкихмышц сосудов и сердечной мышцы без изменения концентрации кальция всыворотке крови.Нифедипиннепосредственнооказываетсосудорасширяющее,гипотензивное, антиангинальное, отрицательное ионотропное действие,уменьшаетпотребностьмиокардавкислороде,обладаетслабойантиаритмической активностью.
Механизм, с помощью которого нифедипинснижает артериальное давление представляет собой периферическуюартериальную вазодилатацию и, как следствие, снижение периферическогососудистого сопротивления. Повышенное периферическое сопротивлениесосудов является основной причиной гипертонии, которая возникает на фоне27увеличения напряжения в гладких мышцах сосудов из-за избыткаконцентрации внутриклеточного кальция. Нифедипин непосредственносвязывается с рецепторами кальциевых каналов и приводит к ингибированиюпритокакальциявазодилаторномучерездействиюэтиканалы.нифедипинБлагодаряулучшаетпериферическомуфункциюсердца,увеличивает сердечный выброс, при этом наблюдается снижение давления влегочной артерии.Как антиангинальное средство используется при лечении стабильнойстенокардии напряжения, стенокардии напряжения и покоя у больныхишемической болезнью сердца и с артериальными гипертензиями, привазоспастической стенокардии, а также для купирования приступовстенокардии.
В случае инфаркта миокарда нифедипин предохраняет миокардот повреждения при ишемии, уменьшает зону некроза ткани.Также имеется ряд работ, данные которых свидетельствуют о том, чтонифедипин замедляет развитие атеросклероза коронарных и системныхартерий. Нифедипин улучшает кровоснабжение сердца и головного мозга,угнетает агрегацию тромбоцитов, снижает тонус миометрия.
ФС такжеупотребляется при застойной сердечной недостаточности, уменьшая застой влегких. Известно об эффективности нифедипина для оказания неотложнойсамо- и взаимопомощи при гипертоническом кризе [22, 90, 110, 123, 166,149].В клинических исследованиях неоднократно отмечалось, что послеприменения нифедипина у больных с артериальной гипертонией повышаетсяпочечный кровоток, поддерживается эффективная клубочковая фильтрация инаблюдаются выраженные, хотя и кратковременные, диуретические инатрийуретическй эффекты.Нифедипин применяют в комплексной терапии при лечении почечнойнедостаточности и в поддерживающей терапии при лечении бронхиальнойастмы.
Имеются данные о положительном влиянии нифедипина на28церебральную гемодинамику, а также о его эффективности при болезниРейно [139, 176, 185].Имеются сведения об использовании нифедипина для леченияпаралича Белла и других инфекций, обусловленных вирусом герпеса,вызывающих неврологические заболевания. Также имеются данные о том,чтоприемнифедипинаспособствуетулучшениюпостпрандиальнойгиперлипидемии у людей пожилого возраста [45, 149].Насегодняшнийсвидетельствующихпсихиатрическойоденьсуществуетвозможностипрактике.ряднаучныхиспользованияПроводилисьразличныеработ,нифедипинависследованиявотношении противорецидивного действия ФС при биполярном аффективномпсихозе. Препарат может быть рекомендован при преобладании в картинеболезни аффективных расстройств и шизофренических психозов [102].Принимая во внимание механизм действия нифедипина, его можноуспешно использовать при различных иных заболеваниях, требующихсосудорасширяющего действия, например, в проктологии.Среди колопроктологических заболеваний анальные трещины игеморрой имеют высокую распространенность среди взрослого населения,что составляет в среднем 130-145 случаев заболевания на 1000 взрослогонаселения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
