Диссертация (1141342), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Результаты рентгенофазового анализаОсновной задачей рентгенофазового анализа являлась идентификациякристалличности чистой ФС и ФС в составе ТД с полимерами на основеанализа дифракционной картины, выдаваемой исследуемым образцом.Известно, что при образовании ТД, ФС может частично или полностьютерять кристалличность благодаря образованию новой фазы с полимеромносителем,чтоподтверждаетсяполученнымивходеанализарентгенограммами образцов. Для этого осуществлялось сравнение картиныдифракции Х-лучей на пробе ФС, ее ТД (нифедипин:ПЭГ-1500) 1:3 (помассе) и ТД (нифедипин:ПВП) 1:1 (по массе) (рис. 15).- Рентгенограмма нифедипина представлена в виде совокупности пиковдифракции рентгеновских лучей на кристаллической структуре ФС.69- Рентгенограммы ТД с ПВП и ТД с ПЭГ фиксируют дифракциюрентгеновских лучей на структуре полимера и частичное или полноеисчезновениедифракциисвидетельствуетонакристаллическойзначительнойпотереструктурекристаллическогоФС,чтостроениянифедипина и образовании твердых растворов ФС в матрице полимера.Рис.
15. Рентгенограммы образцов нифедипина, его ТД и полимеровносителей.3.2.2. Микрокристаллоскопический анализРезультатымикрокристаллоскопическогоанализасоответствуютданным рентгенофазового исследования и во многом дополняют их. Порезультатам исследования (рис. 16) субстанция нифедипина представляетсобоймелкие,зеленовато-желтые,прозрачныекристаллыпримерноодинакового размера, квадратной и прямоугольной формы с целыми краями(рис. 16А). После удаления растворителя рекристаллизованный нифедипинтакже представлен в виде зеленовато-желтых кристаллов прямоугольной70формы схожих размеров (16Б). Полимеры (ПВП, ПЭГ-1500 и ПЭГ-400)представляют собой однородную, прозрачную массу без выраженнойвнутренней структуры (рис.
16В, Д, Ж). Картина ТД с ПВП, ТД с ПЭГ-1500 иТД с ПЭГ-400 (рис. 16Г, Е, З) во многом идентична соответствующимполимерам: типичные кристаллы нифедипина не наблюдаются. В ТД с ПВПи ПЭГ-400 выявлен ряд структур некристаллического характера – повидимому, полиморфные модификации ФС и ПВП и ПЭГ-400.Рис. 16.
Результаты микрокристаллоскопического анализа:А – Исходная субстанция нифедипина; Б – Рекристаллизованный нифедипин;В – ПВП; Г – ТД (нифедипин:ПВП) 1:1 (по массе); Д – ПЭГ-1500;Е – ТД (нифедипин:ПЭГ-1500) 1:3 (по массе); Ж – ПЭГ-400;З – ТД (нифедипин:ПЭГ-400) 1:3 (по массе).713.2.3. ИК-спектроскопия твердых дисперсий нифедипинаМетодинфракраснойспектроскопиитакжеиспользовалсядляподтверждения результатов, полученных в ходе рентгенофазового имикрокристаллоскопического исследований.
В ходе эксперимента полученыспектры субстанции нифедипина, полимеров, ТД нифедипин:ПВП и ТДнифедипин:ПЭГ (рис. 17-18 в прил. 3). При изучении ИК-спектров сделаныследующие выводы:- На ИК-спектрах ТД наблюдается общее снижение поглощения полосФС, обусловленное, по-видимому, экранирующим действием полимеров.-Увеличениестепенирастворимостииповышениескоростирастворения ФС из ТД происходит за счет образования водородной связимежду ФС и полимером.- Признаков присутствия ковалентных связей между ФС и полимером вТД не выявлено.3.2.4.
Изучение оптических свойств растворов нифедипина и еготвёрдых дисперсийИзвестно, что между диаметром (d) частиц дисперсной фазы ипроходящей через дисперсионную среду длинной волны (λ) существуетзависимость,обуславливающаяоптическиесвойствасистемы.Дляколлоидных систем d ≈ λ падающего света, поэтому в данном случаепревалирует дифракционное рассеяние света, поскольку каждая коллоиднаячастицаявляетсявторичнымисточникомсвета.Врезультатеприрассмотрении сбоку коллоидного раствора в проходящем свете наблюдаетсяопалесценция в виде конуса Фарадея-Тиндаля. Именно образованиеколлоидного раствора ФС, стабилизированного при помощи полимераносителя при растворении ТД также объясняет причину повышениярастворимости и скорости растворения ФС из ТД.В ходе данного эксперимента доказано, что растворы ТД с изучаемымиполимерами проявляют опалесценцию и явление Тиндаля-Фарадея (рис.
19).72В отличие от растворов субстанции нифедипина и полимеров припропусканиитонкогопучканаблюдаетсярассеиваниепроходящегосветасветасиневато-серогочерезраствороттенка.ТДНаличиеопалесцирующего конуса Тиндаля-Фарадея в растворах ТД обусловленоколлоидно-дисперсным состоянием солюбилизированной ФС.Рис. 19. Наблюдение эффекта Фарадея-Тиндаля в водном растворе(Нифедипин-ПЭГ-400 1:3 по массе):А – Внешний вид раствора после фильтрования (0,45 мкм);Б – Пропускание света раствором ТД (конус отмечен стрелкой).73Выводы к главе 3В результате проведенных анализов на этапе скрининга активныхсубстанций в качестве объекта для дальнейшего исследования и включения ввиде ТД в состав МЛФ – мазей и гелей выбран нифедипин.Изучено влияние ТД на процесс растворения нифедипина.
Определенвклад таких факторов, как: природа полимера-носителя ТДС, технологияполучения системы ФС-носитель, соотношение ФС:полимер в улучшениерастворимости и повышение скорости растворения ФС. Установлено, чтонаиболее рациональной для получения ТД является технология включающая: применение в качестве полимера-носителя – ПВП-10000, а такжеПЭГ-400 и ПЭГ-1500; соотношениенифедипин:ПВПравное1:1-2помассе,соотношение нифедипин:ПЭГ-400 -1500 1:3 по массе; использованиеприполученииТДвкачествеобщегорастворителя спирта этилового 95%; получениеТДметодом«удалениярастворителя»притемпературе 40±2°С (водяная баня).Проведенный комплекс физико-химических методов анализа позволяетболее точно объяснить феномен повышения растворимости и скоростирастворения ФС из ТД и интерпретировать квинтэссенцию физикохимических взаимодействий компонентов ТД.
Известно, что переходвещества в раствор в виде коллоидной структуры, стабилизированноймолекулами полимера влияет на характер высвобождения ФС. На основаниипроведенных исследований можно сделать следующие выводы:- Создание ТД на основе полимера-носителя позволяет снизить илиполностью устранить кристалличность ФС, переводя его в аморфноесостояние;- Связь между ФС и полимером носит характер водородной связи;74- Исследуемые ТД являются твердыми растворами ФС в полимерномносителе, что представляет собой физическое взаимодействие, не влияющеена химическую структуру нифедипина;-Наличие явления рассеивания света и опалесцирующего конусаФарадея-Тиндаля в растворах, содержащих ТД нифедипина подтверждаетпредположение о коллоидно-дисперсном состоянии ФС в воде прирастворении нифедипина из ТД;- Свойства нифедипина, как ФС субстанции не изменяются присоздании ТД, модифицируются лишь растворимость и скорость растворенияФС.75ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ МАЗЕЙ ИГЕЛЕЙ НИФЕДИПИНАПроведенный нами анализ литературных данных, включая патенты,показалэффективностьколопроктологическихприменениязаболеваний.нифедипинаОтсутствиеврациональнойтерапииМЛФнифедипина промышленного производства на фармацевтическом рынкеоткрывает перспективы разработки составов и технологий изготовлениямазей и гелей нифедипина как эффективных ЛП в терапии анальных трещини геморроя с учетом выполнения предъявляемых требований НД.Разработка4.1.составовмягкихлекарственныхформахнифедипинаС учетом положений биофармацевтической концепции разработкасостава мазей нифедипина включала следующие этапы:- обоснование концентрации ФС в мазях и гелях;- обоснование выбора ВВ при создании оптимальной основы.4.1.1.Обоснованиевыбораконцентрациифармацевтическойсубстанции (нифедипина)Выбор концентрации нифедипина (0,2%) в составе аппликационныхЛФ для терапии анальных трещин и геморроя основан на данныхфармакологических исследований, опубликованных в научной литературе инаучныхзапатентованныхрекомендованавкачестверазработках.Также,даннаятерапевтически-эффективнойконцентрацияподаннымклиницистов, что позволяет минимизировать показания к оперативномулечению в амбулаторных условиях.Известна лекарственная композиция для лечения анальных трещин[35], включающая основу в виде тизоль геля, лидокаин, в качестве ФС,снижающего спазмы гладкой мышечной мускулатуры – нифедипин илинитроглицерин.76Известен способ получения мази нифедипина на основе вазелина (CN1813766 A).
Готовят данную мазь в рецептурно-производственном отделеаптечного учреждения по следующей технологии: 0,2 г нифедипинасмешивают в ступке с вазелином в количестве 99,8 г до полученияоднородной смеси. Таким образом изготовленная мазь суспензионной,концентрация нифедипина в которой составляет 0,2%.Имеютсяразработкивотношениилекарственнойкомпозиции,рекомендованной для терапии анальных трещин и геморроя, содержащая вкачестве основы вазелин, в качестве препарата, снижающего спазмы гладкоймышечной мускулатуры – нифедипин, в качестве анестетика – лидокаин. Помнениюавторовнаиболеетерапевтически-активнаяконцентрациянифедипина в данной композиции должна составлять 0,3% [170].4.1.2.
Обоснование выбора вспомогательных веществ при созданииоптимальной основыВажным показателем качества МЛФ является способность обеспечитьнаилучшую БД фармакологически-активного соединения. Ключевую роль воптимизированном высвобождении, скорости и полноты резорбции ФС изМЛФ играет тип основы, состоящей из различных ВВ в определенныхсоотношениях [1, 2, 9, 11, 51, 111, 120].В ходе эксперимента при разработке мазей нифедипина использовалиследующие классы основ: гидрофильные, дифильные и липофильные.
Гельнифедипина получали на водорастворимой основе.4.1.2.1. Технология изготовления мазей нифедипина, оценкавнешнего видаМази на гидрофильной основеПри изготовлении мазей-растворов на гидрофильной основе изучалинесколько составов.Состав №1 получали растворением субстанции нифедипина врасплавленной при 40±2°C смеси ПЭГ-1500 и ПЭГ-400 (1,0:2,3 по массе) –77основа для изготовления ректальных мазей. Для этого точные навески ПЭГ1500 и ПЭГ-400, 29,94 г и 69,86 г соответственно, помещали впредварительно нагретую ступку и расплавляли.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
