Диссертация (1141342), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Измеренияпроводят в интервале от 20 до 25°С. Электроды погружают в воднуювытяжку из МЛФ, измеряют рН. Значение рН должно быть в интервале5,5±0,5.2.2.2.8. Герметичность упаковкиВ соответствии с ГФ XIII ОФС.1.4.1.0008.15 «Мази» отбирают 10 тубизготовленного ЛП и тщательно пропитывают их наружные поверхностифильтровальной бумагой. Тубы помещают на лист фильтровальной бумаги вгоризонтальном положении и выдерживают в термостате в течение 8 ч притемпературе (60±3)°С.
В результате на фильтровальной бумаге не должнобыть пятен или подтеков из туб. В случае обнаружения подтеков только изодной тубы, вновь проводят испытание еще с 20 тубами. Результаты анализасчитаютудовлетворительными,еслиненаблюдаетсяпятеннафильтровальной бумаге и подтеков из первых туб или наблюдались подтекитолько для одной из 30 туб.2.2.2.9.Изучениестабильностиразработанныхмягкихлекарственных форм нифедипинаВ процессе хранения ЛП могут возникать изменения физикохимических свойств ЛФ, что может привести к ослаблению терапевтическогоэффекта и риску возникновения побочных реакций.
На этапах разработки для57всех ЛФ обязательным условием, гарантирующем неизменное качество инеобходимуюфармакологическуюактивностьявляетсяизучениестабильности ЛП при хранении.В ходе эксперимента полученные образцы МЛФ были заложены нахранение.ИсследованиеосуществляливсоответствиисГФXIIIОФС.1.1.0009.15 «Сроки годности лекарственных средств». Образцы ЛФхранили в алюминиевых тубах с навинчивающимся колпачком изполипропилена. Исследуемые образцы МЛФ были разделены на две группы.Одну группу хранили в сухом, защищенном от света месте при температурене более 15-25°C, а другую – в термостате марки Bio TDB-100 (фирма Biosan,Латвия) при 40±1°C.
В день изготовления и при хранении (через каждые 6мес хранения в естественных условиях и через каждые 48 суток – срок,эквивалентный 6 мес при хранении «ускоренным старением») образцыанализировалипоследующимпоказателям:количественное содержание ФС, pH.58описание,подлинность,ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ СВОЙСТВ ТВЕРДЫХ ДИСПЕРСИЙИССЛЕДУЕМЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ3.1. Исследование высвобождения фармацевтических субстанцийиз твердых дисперсийВ ходе настоящего эксперимента получены данные (табл. 1-2 в прил.2), подтверждающие, что скорость растворения и растворимость ФС в ТДповышается в сравнении с порошком субстанции или в смеси с полимером.Именно природа полимера при создании ТД и массовое соотношениеФС:полимер, а также технология получения системы ФС:полимер являютсяключевыми факторами в улучшении характера высвобождения ФС из ТД.3.1.1.
Исследование высвобождения нифедипина из твердыхдисперсийСпектрофотометрическоеисследованиевУФ-областииопределение концентрации нифедипина в раствореВыявлено, что введение нифедипина в ТД во всех случаях повышаетрастворимость и скорость растворения ФС в воде в сравнении с порошкомсубстанции. Увеличение растворимости определялось как отношениеконцентрации насыщенного раствора исследуемой ТД к концентрациинасыщенного раствора ФС через 60 мин (1,299×10-2г/л) от началарастворения (рис. 4). Увеличение скорости растворения ФС устанавливалось,как отношение изменения концентрации раствора, полученного прирастворении исследуемой ТД, к изменению концентрации раствора порошкасубстанции через одинаковые временные диапазоны относительно началарастворения.Результаты исследования свидетельствуют о медленном растворениинифедипина в воде.
Наибольшая концентрация ФС в растворе наблюдается впервые 5 мин после растворения субстанции нифедипина, что составляет1,526×10-2 г/л.59Влияние природы полимера на растворимость искоростьрастворения нифедипина из твердых дисперсийУстановлено, что использование ТД позволяет значительно повыситьрастворимость и скорость растворения нифедипина в воде. Повышениерастворимости определялось как отношение концентрации насыщенногораствораТДсполимеромкконцентрациинасыщенногорастворанифедипина через 60 минут от начала растворения.
Результаты экспериментапоказывают, что ТД нифедипина с ПВП (1:1 по массе) максимальноповышает растворимость ФС в 12,90 раз – до 16,700×10-2г/л. Растворимостьнифедипина из ТД с ПЭГ-400 (1:3) возросла в 14,70 раза – до 18,994×10-2г/л.Из ТД с ПЭГ-1500 (1:3) растворимость увеличилась в 14,10 раз – до 18,173××10-2 г/л (рис. 5).60Влияние соотношения фармацевтическая субстанция:полимер насвойства высвобождения нифедипина из твердых дисперсийДляизучениявлияниясоотношениянифедипин:полимернарастворимость получены и изучены ТД нифедипина с ПВП-10000 всоотношениях 1:1, 1:2 и 1:4 по массе, с ПЭГ-400 и ПЭГ-1500 в соотношениях1:3, 1:5, 1:7, 1:10 и 1:15 по массе (рис. 6-8).
Установлено, что повышениесодержания полимера в ТД не приводит к аналогичному повышениюрастворимости ФС из ТД. Так повышение содержания ПВП в ТД с ФС срационального соотношения 1:1 (при котором высвобождение увеличиваетсяв 12,9 раз) до 2:1, 4:1, увеличивает растворимость нифедипина к 60 мин вменьшей степени – в 11,00 и 3,90 раз, соответственно. Касательноувеличения содержания ПЭГ-400 и ПЭГ-1500 в ТД с ФС с оптимальногосоотношения по массе 3:1 (при которых растворимость увеличивается в 14,7и 14,1 раз) до 5:1, 7:1, 10:1, 15:1 высвобождение нифедипина к 60 минувеличивается не столь выражено – в 10,10 и 12,00; 11,20 и 13,40; 9,40 и 5,00;5,10 и 5,40 раз, соответственно.
Данное явление характерно для эффектавысаливания.6162Изучение высвобождения нифедипина из смеси с ПВП-10000Исследовано влияние технологии изготовления ТД на растворимость искорость растворения ФС. Для этого в керамической аптечной ступкесовместным измельчением ФС и ПВП в течение 1 мин получали смесьнифедипина с ПВП (1:1 по массе). Доказано, что растворение ФС из смеси сПВП не позволяет добиться столь явного, стабильного повышениярастворимости, как в случае с ТД (рис.
9). Концентрация ФС в растворе ТД сПВП (1:1 по массе) к 15 мин составляет 15,134×10-2 г/л и далее плавноповышается до 16,700×10-2 г/л. Значительного повышения растворимостинифедипина из смеси с ПВП не наблюдается (2,400×10-2 г/л к 60 мин) – в 1,80раза больше, чем у субстанции.633.1.2.
Исследование высвобождения метилурацила из твердыхдисперсийСпектрофотометрическоеисследованиевУФ-областииопределение концентрации метилурацила в раствореУстановлено, что создание ТД метилурацила повышает растворимостьи скорость растворения ФС в воде в сравнении с субстанцией. Увеличениерастворимости определялось, как отношение концентрации насыщенногораствора исследуемой ТД к концентрации насыщенного раствора ФС через60 мин (9,004 г/л) от начала растворения.Увеличение скорости растворения ФС устанавливалось, как отношениеизменения концентрации раствора, полученного при растворении изучаемойТД, к изменению концентрации раствора субстанции, через одинаковыевременные диапазоны относительно начала растворения.64Результаты исследования свидетельствуют о медленном растворенииметилурацила в воде (рис. 10).
Наибольшая концентрация ФС в растворенаблюдается в первые 5 мин после растворения субстанции нифедипина, чтосоставляет 8,234 г/л. К 60 мин концентрация метилурацила достигаетмаксимума и составляет 9,004 г/л.Влияниеприродыполимеранахарактервысвобожденияметилурацила из твердых дисперсийУстановлено,чтоиспользованиеТДпозволяетповыситьрастворимость и скорость растворения метилурацила в воде (рис. 11).Повышение растворимости определялось как отношение концентрациинасыщенного раствора ТД с полимером к концентрации насыщенногораствора метилурацила через 60 мин от начала растворения. Результатыэксперимента показывают, что ТД метилурацила с ПВП (1:10 по массе)максимально повышает растворимость ФС в 1,30 раза – до 11,595 г/л.Растворимость метилурацила из ТД с ПЭГ-1500 (1:2) увеличилась в 1,36 раз –до 12,266 г/л (рис.
12). Также проведены исследования в области изучениякинетики метилурацила из ПЭГ-400, ПЭГ-2000, ПЭГ-3000, в результате65которых выявлено отсутствие влияния молекулярной массы ПЭГ на характервысвобождения метилурацила из ТД.Влияние соотношения фармацевтическая субстанция:полимер навысвобождение метилурацила из твердых дисперсийДляизучениявлияниясоотношенияметилурацил:полимернарастворимость получены и изучены ТД метилурацила с ПВП-10000 всоотношениях 1:6 и 1:10 по массе, с ПЭГ-1500 в соотношениях 1:2, 1:4 и 1:6по массе.Установлено, что повышение содержания полимера в ТД с ПВПприводит к повышению растворимости ФС из ТД (рис.
12). Так повышениесодержания ПВП в ТД с ФС с 6:1 (при котором высвобождение увеличилосьлишь в 1,1) до 10:1, увеличивает растворимость метилурацила к 60 мин в 1,30раза. Касательно увеличения содержания ПЭГ-1500 в ТД с ФС соптимального соотношения по массе 2:1 (при котором растворимостьувеличивается в 1,36 раза) до 4:1, 6:1, высвобождение метилурацила к 60 минувеличивается не столь выражено – в 1,10 и 1,17 раз соответственно. Данное66явление не связано с солюбилизацией, по-видимому, характерно для эффектавысаливания.67Изучение высвобождения метилурацила из смеси с ПВП-10000Исследовано влияние технологии изготовления ТД на растворимость искорость растворения ФС.
Для этого в керамической аптечной ступкесовместным измельчением ФС и ПВП в течение 1 мин получали смесьнифедипина с ПВП (1:10 по массе). Доказано, что растворение ФС из смеси сПВП не позволяет добиться столь явного, стабильного повышениярастворимости, как в случае с ТД. Концентрация ФС в растворе ТД с ПВП(1:1 по массе) к 10 мин составляет 8,546 г/л и далее плавно повышается до9,112 г/л. Значительного повышения растворимости метилурацила из смеси сПВП не наблюдается (9,112 г/л к 60 мин) – в 1,01 раз больше, чем усубстанции (рис.
14).Таким образом, результаты детального и всестороннего исследованияпрофилей растворимости ТД изучаемых ФС позволяет заключить, чтоизготовление ТД метилурацила с предложенными полимерами не позволяет68добитьсязначительногоповышениярастворимости.Основываясьнауспешных экспериментальных данных кинетики и профиля растворимостиТДнифедипинаисследованиянаспредложеннымиэтапеполимерамискринингаотобранодлядальнейшегопроизводное1,4-дигидропиридина.Результаты3.2.физико-химическихисследованийтвердыхдисперсий нифедипинаПоскольку результаты кинетических исследований дают неполнуюкартинуистинныхпричинувеличениярастворимостиискоростирастворения ФС, в целях выявления реальных факторов повышения ростаданных свойств субстанции из ТД использовали физико-химические методыисследования:- рентгенофазовый анализ;- микрокристаллоскопический анализ;- исследование оптических свойств растворов;- инфракрасная спектроскопия.3.2.1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
