Автореферат (1141341)
Текст из файла
На правах рукописиГРИХ ВИКТОРИЯ ВЛАДИМИРОВНАРАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НИФЕДИПИНА С ПРИМЕНЕНИЕМТВЕРДЫХ ДИСПЕРСИЙ14.04.01 – технология получения лекарствАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукМОСКВА – 20181Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном автономномобразовательномучреждениивысшегообразованияПервыйМосковскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерстваздравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)Научный руководитель:доктор фармацевтических наук, доцентКраснюк Иван Иванович (мл.)Официальные оппоненты:Алексеев Константин Викторович – доктор фармацевтических наук, профессор,Федеральноегосударственноебюджетноенаучноеучреждение«Научноисследовательский институт фармакологии имени В.В.
Закусова», заместитель директорапо инновационной деятельности, главный научный сотрудник лаборатории готовыхлекарственных формСливкин Алексей Иванович – доктор фармацевтических наук, профессор, Федеральноегосударственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования«Воронежский государственный университет», декан фармацевтического факультета,заведующий кафедрой фармацевтической химии и фармацевтической технологииВедущая организация: Федеральное государственное автономное образовательноеучреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов»Министерства образования и науки Российской Федерации (ФГАОУ ВО РУДН),г.
МоскваЗащитасостоится_______________________________назаседанииДиссертационного совета Д 208.040.09 при ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерстваздравоохранения России (Сеченовский Университет) по адресу: 119019, г. Москва,Никитский бульвар, д. 13С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУим. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034,г. Москва, Зубовский б-р, д. 37/1 и на сайте организации: www.sechenov.ruАвтореферат разослан «__» _________ 2018 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д 208.040.09доктор фармацевтических наук, профессорДёмина Наталья Борисовна2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследования.
В мировой фармацевтической практике на стадияхразработки и производства высокоэффективного лекарственного препарата (ЛП) необходимоучитывать фармакокинетические процессы, происходящие при поступлении препарата ворганизм: абсорбцию, биодоступность (БД), распределение вещества в биологическихжидкостях, метаболизм, экскрецию. В процессе разработки и совершенствования технологииизготовления лекарственных форм (ЛФ) важным является грамотный подход к оценке БД.Физико-химические параметры фармацевтической субстанции (ФС) – растворимость искорость растворения характеризуют фармакологическую активность вещества и имеютпрямолинейную зависимость по отношению к БД.
С целью повышения растворимости искорости растворения малорастворимых в воде ФС в настоящее время актуальным иперспективным является метод введения ФС в твердые дисперсии (ТД). ТД представляютсобой системы би- или поликомпонентного состава, высокодиспергированной фазы ФС вматрице носителя или твердые растворы с частичным формированием структурныхкомплексов переменного состава с материалом носителя. Наиболее распространеннымивспомогательными веществами (ВВ) при изготовлении ТД являются полимеры различнойхимической природы.
Использование ТД в фармации и медицине актуально для:оптимизации высвобождения ФС из ЛФ, улучшения фармакологической активности и БД засчет увеличения растворимости и скорости высвобождения ФС, а также для повышениястабильности препарата в процессе хранения. Одними из наиболее востребованных ЛФ насовременном фармацевтическом рынке являются мягкие лекарственные формы (МЛФ).Благодаряменьшемупроявлениюнежелательныхэффектов,достаточноудобномуприменению они широко используются в дерматологии, проктологии, гинекологии и т.д.Блокатор кальциевых каналов – нифедипин широко применяется в терапии различныхзаболеваний благодаря сосудорасширяющему и гипотензивному действиям.
Механизм егодействия заключается в блокировке кальциевых каналов и ограничении поступления вклетку ионов кальция. Выбор нифедипина как ФС для дальнейшего создания МЛФ длятерапии аноректальных заболеваний основан на данных фармакологических исследований,опубликованных в научной литературе и научных запатентованных разработках (патент РФ№2483721 от 10.06.2013, патент CN1813766A от 09.08.2006 (Китай)). Существенный фактор,ограничивающий применение нифедипина – его крайне низкая растворимость в воде, чтоможет в значительной мере снижать терапевтический эффект ФС при применении МЛФ.Анализ литературы и патентов не выявил информации о применении ТД нифедипина втехнологии МЛФ.
С учётом вышеизложенного разработка технологии МЛФ с применениемТД нифедипина представляется актуальной.3Степень разработанности темы исследования. Объекты настоящего исследования –ТД нифедипина с поливинилпирролидоном-10000 (ПВП), а также с полиэтиленгликолями(ПЭГ) с молекулярными массами 400 и 1500. Имеются отдельные публикации иностранныхи отечественных авторов относительно получения и применения ТД различных ФС. Однакоэти работы не решили проблему получения МЛФ с ТД нифедипина, так как они посвященывозможности изучения введения ФС в иные ЛФ в твердой фазе в виде твёрдых порошковсмесей с полимерами.Цельнастоящегоисследованиясостоялавтеоретическомобоснованиииэкспериментальной разработке состава и технологии изготовления МЛФ нифедипина,содержащих его ТД.Для достижения поставленной цели в работе предстояло решить следующие задачи:1.Провести скрининг ФС для дальнейшего включения в виде ТД в МЛФ по следующимкритериям: отсутствие для данного ФС мягких ЛФ и малая растворимость в воде.2.Провести выбор оптимальных носителей для приготовления ТД нифедипина.3.НаучнообосноватьбиофармацевтическомиэкспериментальноотношенииразработатьтехнологиюполученияоптимальнуюТДвнифедипина,используемых далее для создания его МЛФ.4.Выявить возможные механизмы изменения растворимости и скорости высвобождениянифедипина из полученных ТД.5.Разработать состав и технологию получения МЛФ нифедипина с применением его ТД.6.Провести стандартизацию полученных готовых ЛФ (ГЛФ) – геля и мази.Научная новизна.
Впервые с использованием современных физико-химическихметодов исследования для дальнейшего включения в МЛФ получены и изучены ТДнифедипина с ПВП и ПЭГ методом растворения компонентов ТД в спирте 95% с егопоследующим удалением. Выявлены причины увеличения растворимости нифедипина из ТД– микронизация и повышение аморфности ФС в матрице полимера, образование комплексовс полимером, солюбилизация и образование коллоидных растворов. Впервые на основаниипроведенного комплекса биофармацевтических исследований разработаны и теоретическиобоснованы технологии получения МЛФ (мази и гели) с применением ТД нифедипина вкачестве эквивалента ФС с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.Впервыенаучнообоснованыиэкспериментальноразработаныоптимальныевтехнологическом и физико-химическом отношении составы мазей и гелей нифедипина.Разработаны технологии получения МЛФ с введением раствора компонентов ТД в мазевую игелевую основу в виде раствора или эмульсии.
Проведён комплекс исследований,посвященныхстандартизацииполученныхГЛФ.4Новизнаполученныхрезультатовподтверждена патентом РФ на изобретение «Способ получения мази нифедипина(варианты)» №2629843, а также заявкой РФ на изобретение «Способ получения гелянифедипина» №2017139594 от 15.11.2017.Теоретическаяипрактическаязначимостьисследования.Доказанаиэкспериментально обоснована возможность введения ТД нифедипина с полимером (вкачестве эквивалента субстанции ФС с улучшенными биофармацевтическими свойствами) втакие ЛФ, как мази и гели.
Разработанная технология введения раствора компонентов ТДнифедипина с ПЭГ или с ПВП в мазевую или гелевую основу в виде раствора или эмульсииявляется новым продолжением развиваемого в нашей стране перспективного научнопрактического направления – ТД в медицине. На основании проведенных исследованийразработана оптимальная технология ТД нифедипина с ПЭГ-400. Обоснована и доказанавозможность применения ТД нифедипина с ПВП и ПЭГ для получения инновационных длянифедипина МЛФ (гель и мазь) с терапевтической концентрацией нифедипина 0,2% длянаружного применения.
Разработаны технологические схемы получения МЛФ нифедипина.Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре фармацевтическойтехнологии Института фармации ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МинздраваРоссии (Сеченовский Университет).Основные положения, выносимые на защиту.- Результаты скрининга ФС и полимеров-носителей для дальнейшего включения в виде ТД всостав МЛФ.- Результаты изучения влияния ТД на характер высвобождения и растворимостьнифедипина, выявленные механизмы изменения растворимости и скорости растворениянифедипина из ТД.- Разработанные составы и технологии МЛФ (мазей и гелей), содержащих ТД нифедипина.- Результаты оценки качества полученных МЛФ.- Данные изучения стабильности разработанных ЛФ в процессе хранения.- Разработанные технологические схемы получения МЛФ нифедипина.Методология и методы исследования.
Методологическую основу исследованиясоставили труды зарубежных, советских и российских учёных: Дж. Вагнера, Дж. Леви, П.Л.Сенова, А.И. Тенцовой, Т.С. Кондратьевой и др., благодаря которым биофармация в нашейстране стала научной основой поиска, исследования и создания эффективных ЛП,изучающей в том числе зависимость эффективности ЛП от химической природы ФС и егоконцентрации; физического состояния ФС; природы, состояния и концентрации ВВ; вида ЛФи способа введения; технологии и оборудования. А также работы японских исследователейSekiguchi (Секигухи) и Obi (Оби), впервые предложивших «метод твердых дисперсий». В5качестве методов исследования использовался комплекс фармакопейных физико-химическихметодов анализа.Степень достоверности результатов.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
