Автореферат (1141341), страница 3
Текст из файла (страница 3)
После удаления растворителя рекристаллизованный нифедипин такжепредставлен в виде зеленовато-желтых кристаллов квадратной и прямоугольной формы(рисунок 5Б). Полимеры (ПВП, ПЭГ) представляют собой однородную, прозрачную массубез выраженной внутренней структуры (рисунки 5В, Д, Ж). Картина ТД с ПВП и ТД с ПЭГ(рисунки 5Г, Е, З) во многом идентична соответствующим полимерам: типичные кристаллыФС не наблюдаются. В ТД с ПВП и ПЭГ-400 выявлен ряд структур некристаллическогохарактера – по-видимому, полиморфные модификации ФС и полимеров.Изучение рассеивания света в водных растворах нифедипина.
Одной из возможныхпричин повышения растворимости и скорости высвобождения ФС из ТД может бытьобразование коллоидного раствора ФС, стабилизированного молекулами полимера прирастворении ТД. Растворы ТД с изучаемыми полимерами проявляют опалесценцию иявление Тиндаля-Фарадея. В отличие от растворов субстанции и полимеров припропускании тонкого пучка света через раствор ТД наблюдается рассеивание светасиневатого оттенка. Наличие конуса Тиндаля в растворе ТД обусловлено коллоиднодисперсным состоянием солюбилизированной ФС (рисунок 6).ИК-спектроскопия.
Не выявлено явных признаков ковалентного взаимодействиянифедипина с ПВП и ПЭГ в ТД. На ИК-спектрах ТД наблюдается уменьшениеинтенсивности поглощения полос ФС, обусловленное, по-видимому, экранирующимдействием полимеров.11Рисунок 5. Результаты микрокристаллоскопического анализа:А – Исходная субстанция Нифедипина; Б – Рекристаллизованный Нифедипин;В – ПВП; Г – ТД (Нифедипин:ПВП) 1:1 (по массе); Д – ПЭГ-1500; Е – ТД (Нифедипин:ПЭГ1500) 1:3 (по массе); Ж – ПЭГ-400; З – ТД (Нифедипин:ПЭГ-400) 1:3 (по массе).АБРисунок 6. Наблюдение эффекта Фарадея-Тиндаля в водном растворе (НифедипинПЭГ-400 1:3 по массе):А – Внешний вид раствора после фильтрования (0,45 мкм);Б – Пропускание света раствором ТД (конус отмечен стрелкой).Разработка составов и технологий получения МЛФ нифедипина с применением егоТД.
Основной задачей исследования являлась разработка технологий МЛФ нифедипина сприменением его ТД. Перспективными в данном случае являются мази и гели. С точкизрения биофармации одним из факторов, оказывающих влияние на терапевтическуюэффективность МЛФ, является тип используемой основы. В связи с этим, методомравновесного диализа изучены скорость и полнота высвобождения ФС из модельных смесейна различных типах основ, содержащих терапевтическую концентрацию нифедипина 0,2%,приготовленных с применением его ТД.
В результате проведенных исследованийустановлено, что введение ТД в модельные смеси во всех случаях повышает высвобождениенифедипина из мазей и гелей.Технологияполучениямазей,содержащихТДнифедипина.Наиболееперспективными в случае ТД являются дифильные или гидрофильные основы.
При введенииТД в данные типы основ наблюдается значительное повышение высвобождения ФС. Приизготовлении мазей-растворов на гидрофильной основе изучали несколько составов. Состав№1 получали растворением субстанции нифедипина в расплавленной при 40±2°C смеси12ПЭГ-1500 и ПЭГ-400 (1,0:2,3 по массе) – основа для изготовления ректальных мазей.
Состав№2 получали введением раствора компонентов ТД (нифедипин:ПВП 1:1 по массе) в спирте95% в аналогичную основу. При изготовлении эмульсионной мази на дифильной основе(состав №3) раствор компонентов ТД (нифедипин:ПВП 1:1 по массе) в спирте 95%эмульгировали с ланолином до характерного звука крепитации и смешивали с вазелином.Технология получения гелей, содержащих ТД нифедипина. При изготовлении геляпредварительно в течение часа в воде выдерживали гелеобразователь (производноеакриловой кислоты – карбопол 2020 (Carbopol® 2020 NF Polymer, Индия)), к набухшемугелеобразователю прибавляли нейтрализующий агент – водный раствор триэтаноламина(ТЭА) («BASF», Германия), в прозрачный гель вводили ТД – раствор нифедипина в ПЭГ400, полученный при 40±2°C.Таким образом, для дальнейшего изучения изготовлены мази и гели, составы которыхпредставлены в таблицах 1 и 2.Таблица 1 – Составы разработанных мазей (на 100 г)ИнгредиентСостав №1Состав №2нифедипин0,2000,200спирт 95%8,000ПВП-100000,200ПЭГ-150029,94027,340гидрофильнаяосноваПЭГ-40069,86064,260дифильнаяланолин(эмульсионная)вазелиносноваСостав №30,2008,0000,20036,64054,960Таблица 2 – Составы разработанных гелей (на 100 г)ИнгредиентСостав №4 Состав №5 Состав №6 Состав №7 Состав №8нифедипин0,2000,2000,2000,2000,200ПЭГ-40064,70060,90052,60043,90035,1008,0008,0008,0008,0008,000раствор вода очищеннаяТЭАТЭА0,4000,4000,4000,4000,40026,20030,00038,30047,00055,800основа вода очищеннаягелякарбопол0,5000,5000,5000,5000,500Анализ высвобождения нифедипина из разработанных мазей и гелей.
Для изученияскорости и полноты высвобождения нифедипина из разработанных МЛФ использовалиметод равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. Ввиду отсутствия МЛФнифедипина на фармацевтическом рынке в качестве мази-сравнения использовали мазьнифедипина на гидрофобной основе, изготовленную по стандартной для малорастворимыхФС технологии – растиранием рассчитанного количества нифедипина с вазелином. В13результате проведенных исследований установлено, что введение ТД в мази и гелиповышает высвобождение нифедипина из МЛФ. По результатам анализа выявлено, что мази,изготовленные на дифильной и гидрофильной основах с применением метода ТД (составы№1, 2, 3), имеют наибольшую степень высвобождения относительно мази-сравнения. Всравнении с гидрофобной основой, содержащей ФС, введение раствора компонентов ТД(нифедипин и ПВП) в спирте 95% в мазь на дифильной основе (состав №3) увеличиваетвысвобождение нифедипина в 2,70 раза; введение спиртового раствора компонентов ТД(нифедипин и ПВП) в гидрофильную основу (состав №2) повышает высвобождение ФС в7,53 раза.
Также наблюдается увеличение высвобождения при введении нифедипина врасплавленную гидрофильную основу из комбинации ПЭГ-400 и ПЭГ-1500 (состав №1).Высвобождение ФС повышается в 5,14 раза (рисунок 7).Рисунок 7. Высвобождение Нифедипина из разработанных мазейСостав №2Состав №1Состав №3Мазь на гидрофобной основеОбразцы гелей, изготовленных на гидрофильной основе с применением метода ТД,также имеют наибольшую степень высвобождения по сравнению с мазью сравнения.Наилучшими в этом отношении являются гели составов №4 и №5, из которыхвысвобождение нифедипина увеличилось в 3,54 и 3,72 раза соответственно. Из гелейсоставов №6, 7 и 8 высвобождение нифедипина увеличилось в 2,80; 1,70 и 2,00 раза,соответственно (рисунок 8).Рисунок 8.
Высвобождение Нифедипина из разработанных образцов гелейСостав №5Состав №4Состав №6Состав №8Состав №7Мазь на гидрофобной основе14Реологические свойства исследуемых образцов гелей. Сравнительное изучениеструктурно-механических характеристик полученных гелей осуществляли на коаксиальномротационном вискозиметре Lamy Rheology RM 200 (Франция), программное обеспечениеRheomatic. По результатам эксперимента получены реограммы зависимости напряжениясдвига от градиента скорости сдвига для образцов гелей нифедипина, так называемые «петлигистерезиса», которые представлены в виде линий разрушения и восстановления (рисунок 9).Разрушение структуры геля, описанное восходящей кривой, происходит из-за механическоговоздействия на систему, вследствие чего снижается вязкость.
Кривая восстановленияхарактеризует равновесное состояние, в котором находится система после разрушения. Поплощади петли можно судить о механической устойчивости структурированных систем.Узкая «петля гистерезиса» для составов №4, 5, 6 свидетельствует об их низкой текучести,что в дальнейшем позволит избежать потерь в процессе аппликации.Рисунок 9. Зависимость касательного напряжения сдвига от скорости сдвига дляразработанных образцов гелей (разрушение, восстановление)Состав №7Состав №8Состав №5Состав №4Состав №6При изучении вязкости исследуемых образцов получена реограмма зависимостивязкости от градиента скорости сдвига, представленная на рисунке 10 в виде кривых,отражающих полное разрушение системы с ростом скорости сдвига (система становитсяболее текучей) и полное восстановление динамической вязкости после снятия напряжения.На реограмме видно, что с увеличением скорости сдвига уменьшалась вязкость образцовгелей, изучаемые системы становились более текучими.
Затем, при уменьшении скоростисдвига, вязкость для всех образцов возрастала. Таким образом, кривые имеют нелинейныйхарактер, что определяет образцы гелей как вязко-пластичные дисперсные системы спсевдопластическим типом течения, выраженным пределом текучести. Данные гели можноотнести к неньютоновским жидкостям, обладающим тиксотропными свойствами, чтообеспечивает равномерное распределение геля на поверхность кожи и слизистых оболочек.15Рисунок 10.
Кривые вязкости разработанных образцов гелейСостав №7Состав №8Состав №5Состав №4Состав №6Исследование агрегативной устойчивости осуществляли методом центрифугированияиспытуемых образцов гелей. Испытуемый образец геля в количестве 5 мл помещали вцентрифужные пробирки Greiner Bio-one емкостью 15 мл и центрифугировали на центрифугеBiosan LMC-3000 (Германия) при скорости 3000 об/мин в течение 5 мин. При изучениикомпозиций исследовалась способность к выделению жидкой фазы (воды и другихкомпонентов). По результатам эксперимента доказано, что испытуемые образцы гелейобладают стабильностью, а также устойчивостью к расслоению и синерезису.На основании проведенных исследований для дальнейшего изучения выбраны мазьсостава №1 и гель состава №5.Оценка качества полученных мази и геля.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
