Диссертация (1141342), страница 6
Текст из файла (страница 6)
в вязкой среде физико-химическиепроцессы гидролиза, окисления протекают медленно);•Возможностьсовмещениявзаимореагирующихкомпонентов;•Возможность введения ФС в мелкодисперсном состояниибез дополнительной стадии изготовления;•Достижение высокой концентрации ФС в коже и тканях,биологических жидкостях организма;•Возможность корригирования органолептических свойств(вкуса, запаха, цвета);•Гидрогель имеет водную основу, благодаря чему уровеньpH приближен к кислотности здоровой кожи;•Относительная простота и безопасность применения посравнению с другими ЛФ (инъекционными, пероральными и т. д.);•Быстрота изготовления;•Высокая экономичность и технологичность;•Удобство транспортировки, хранения и отпуска;•Меньшеепроявлениесравнению с другими ЛФ36нежелательныхэффектовпо•Высокая комфортность нанесения на поверхность кожи ислизистые оболочки.•Удобство применения.37Выводы к главе 11.
НасовременномфармацевтическомрынкеЛПнифедипинапредставлены в различных ЛФ и применяются в основном в качествеантиангинальныхигипотензивныхсредств.Учитываяфармакологическое действие нифедипина как блокатора кальциевыхканалов, считается актуальным разработка и создание МЛФ данной ФСс целью последующего использования в терапии аноректальныхзаболеваний.2. Анализ литературных источников, публикаций и патентов показал, чтоМЛФнифедипиназарегистрированныевпромышленногоРоссийскойпроизводстваФедерацииотсутствуютинафармацевтическом рынке.3. Мази и гели обладают рядом преимуществ, благодаря чему являетсявозможным разработать высокотехнологичные схемы производстваМЛФ нифедипина.4.
Для решения проблем, связанных с трудной растворимостью ФСперспективным является получение ТД, как особых химическихсистем, применение которых направлено на улучшение растворимостималорастворимых ФС и оптимизацию высвобождения ФС из ЛФ,устранение побочных эффектов ЛП на организм за счет снижения дозыФС.5. Так как нифедипин относится к малорастворимым в воде соединениям,дляэффективногооптимизацииегоиспользованияданногобиофармацевтическихФС,свойств,атакжедляпредставляетсявозможным разработать рациональный состав и технологию МЛФ(мазей и гелей), содержащих ТД нифедипина.38ГЛАВА 2.
ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1. Объекты исследованияНа основании анализа литературных данных, публикаций и патентовдляэкспериментальногоисследованиявкачествеФСвыбранымалорастворимые в воде нифедипин и метилурацил.1). Нифедипин (Nifedipinum) (ГФ XIII ФС.2.1.0029.15)Брутто-формула: C17H18N2O6Химическое название нифедипина: диметил[2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат].Молярная масса: 346,33 г/моль.Фирма-производитель: «Unique Chemicals», Индия.Срок годности: годен до 11/2020 г.Описание: желтый кристаллический порошок без запаха.Растворимость: практически нерастворим в воде, легко растворим в ацетоне,умеренно растворим в спирте 95 %.Температура плавления: 171-175°С.Нифедипин обладает повышенной чувствительностью к действиюдневного и ультрафиолетового света, подвержен фоторазложению.
Хранятнифедипин в плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте[1].392) Метилурацил (Methyluracil) (ГФ XII ФС. 42-0256-07)Брутто-формула: C5H6N2O2Химическое название метилурацила: 6-Метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион.Молярная масса: 126,11 г/моль.Фирма-производитель:ОАО«Интерхим»совместноеУкраинско-Бельгийское химическое предприятие, Украина.Срок годности: годен до 04/2018 г.Описание: белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.Растворимость: мало растворим в воде и спирте 95 %, практическинерастворим в хлороформе, растворим в 0,1 Н водном растворе ледянойуксусной кислоты.Температура плавления: 318°С.Метилурацил необходимо хранить в хорошо укупоренной таре в сухомместе.В качестве полимеров-носителей ТД использовали:3) Полиэтиленгликоли-400, -1500 Polyethylene glycol (PEG) (Ph.
Eur. 2011)Брутто-формула: HOCH2-(CH2-O-CH2)n-CH2OH, где n≈33-68 (в зависимостиот молекулярной массы полимера).Фирма-производитель: «Merck», Германия.Срок годности: годен до 10/2019 г.40Описание: ПЭГ с молекулярной массой 1500 представляют собой твердыевещества, ПЭГ - 400 – жидкости, без вкуса и запаха.Растворимость: легко растворимы в воде, алифатических кетонах, спиртах,хлороформе и других органических соединениях, абсолютно нерастворимы вдиэтиловом и петролейном эфирах.Температура плавления: 65-72°С.ПЭГ достаточно неустойчивы к влиянию высоких температур.ПЭГ необходимо хранить в хорошо укупоренной таре в сухом месте.4) Поливинилпирролидон-10000 г/моль (Polyvinylpyrrolidone-10000) (PVP)(Ph.
Eur. 2011).Брутто-формула: (C6H9NO)n, где n≈33-68 (в зависимости от молекулярноймассы полимера).Фирма-производитель: «Sigma-Aldrich», США.Срок годности: годен до 08/2018 г.Описание: гигроскопичный порошок белого с желтоватым оттенком цвета.Растворимость: легко растворим в воде, спирте этиловом 96%, метаноле ихлороформе, практически нерастворим в эфире.Температура плавления: 150-180°С.ПВП необходимо хранить в хорошо укупоренной таре в сухом месте.С точки зрения биофармации одним из факторов, оказывающихвлияниенатерапевтическуюэффективностьМЛФ,являетсятиписпользуемой основы [1, 36, 106, 120].
Выбор ВВ соответствует требованиям,предъявляемым таковым для обеспечения:41- создания мазей и гелей мягкой консистенции;- оптимального терапевтического эффекта, направленного на устранениезаболевания;- снижения риска развития побочных эффектов;- однородного распределения ФС в основе;- создания рациональной технологической схемы производства МЛФ;- стабильности физико-химических свойств МЛФ в процессе хранения.Перечень вспомогательных веществ, использованных при разработке иполучении и мягких лекарственных форм нифедипина с применениемметода твердых дисперсий1.Ланолин безводный (ТУ 6-14-600-76).Густая, вязкая масса от желто-бурого до коричневого цвета со слабымспецифическимзапахомсотносительновысокойводопоглащающейспособностью.
Температура плавления – 36-42оС. При изготовлении МЛФиспользуется в качестве эмульгатора. Является компонентом дифильнойосновы мази.2.Вазелин медицинский (ФС.2.2.0003.15).Продукт переработки нефти мягкой консистенции. Однороднаямазеобразная масса желтого цвета без запаха. Температура плавления – 3750оС. Вазелин нерастворим в воде, смешивается во всех соотношениях сжирами, восками, жирными маслами (кроме касторового). Вазелин являетсягидрофобным компонентом липофильной и дифильной основы мази.3.Масло оливковое (ЕР).Жидкое растительное масло желто-зеленого цвета.
Представляет собойсмесь триглицеридов жирных кислот с высоким содержанием эфироволеиновойкислоты.Температураплавлениякомпонент мазевой основы.427-10°C.Гидрофобный4.Карбопол ETD 2020 (ЕР).Аморфныйредкосшитыхпорошокакриловыхбелогоцветаполимеров.беззапаха.РастворяетсявПроизводноегидрофильныхрастворителях, медленно набухает в водной или водно-полимерной среде.Обладает загущающей способностью, благодаря чему в фармации нашелширокое применение в качестве гелеобразователя при получении МЛФ. Гелина основе карбопола при распределении по коже образуют тонкие пленки,обеспечиваютпролонгированноедействиепрепаратаиравномерноевысвобождение ФС.5.Триэтаноламин (ТЭА) (ТУ 2423-00578722668-2010).Представляет собой вязкую, бесцветную жидкость без запаха.
Похимическим свойствам является слабым основанием, во всех соотношенияхсмешивается с водой. В производстве МЛФ используется в качественейтрализующего агента, применяемого в целях стабилизации pH системы.6.Спирт этиловый 95% (ФС 42-3072-00).Прозрачнаяжидкостьсоспецифическимзапахом,обладающаялетучими и горючими свойствами. Обладает высокой растворяющейспособностью, вследствие чего широко используется в фармацевтическойотрасли в качестве растворителя гидрофильной природы.7.Вода очищенная (ФС 42-0324-09).Прозрачная, бесцветная жидкость без запаха и вкуса, рН варьируется вдиапазоне 5,0-7,0. В производстве МЛФ служит средой для набуханийгидрофильных гелеобразователей.Также, в качестве основообразующих компонентов предложены ПЭГ400 и ПЭГ-1500 при создании гидрофильных МЛФ.
В данном случае, ТДнифедипина получают в момент изготовления гидрофильных мазей илигелей.432.2. Методы2.2.1. Технология изготовления и методы исследования твердыхдисперсий изучаемых фармацевтических субстанций2.2.1.1. Технология изготовления твердых дисперсийВрамкахисследовательскойработыпроведенскринингТДнифедипина и метилурацила с полимерами: ПВП-10000, ПЭГ-400 и ПЭГ1500.ОбразцыПредварительноТДготовилирассчитанныеметодомколичества«удаленияФСирастворителя».полимера-носителясовместно растворяли в спирте этиловом 95%, далее растворитель отгонялипод вакуумом (лабораторный вакуумный насос KNF, фирма KNF Neuberger,Германия) на водяной бане (SUB Aqua Pro фирма Biosan, Латвия) притемпературе 40±2°C.
ТД нифедипина с ПВП внешне представляют собойстеклообразную массу белого с желтоватым оттенком цвета; ТД нифедипинас ПЭГ – трудно-измельчаемые, вязкие, липкие массы. ТД метилурацила сПВП аналогично представляют собой стеклообразную массу желтоватогоцвета; ТД метилурацила с ПЭГ – белые, липкие массы. Физические смесинифедипина и метилурацила с полимерами готовили в аптечной ступкесовместным измельчением указанных компонентов в течение 1 мин.2.2.1.2.Изучениерастворимостиискоростирастворенияфармацевтических субстанций в виде порошка и в составе твердыхдисперсийОсновная трудность эксперимента заключалась в невыполнимоститеста «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм»согласно методике ГФ XIII ОФС 1.4.2.0014.15.
Специализированнаяметодика изучения растворимости и скорости растворения ФС и ТДвключает применение магнитной мешалки. Для изучения растворимостинавески экземпляров берут с таким расчетом, чтобы образовывалсянасыщенный раствор ФС. Температура эксперимента составляет 37±1°C.Изучаемые образцы растворяют в 150 мл воды очищенной при постоянном44перемешивании(скоростьмагнитноймешалки200об/мин).Дляисследования растворения ФС через интервалы времени 5, 10, 15, 20, 30, 40,50, 60 мин отбирают по 5 мл раствора.
После отбора пробы проводяткомпенсирование среды водой очищенной до 150 мл. Для фильтрации пробиспользуют шприцевые насадки Minisart с размером пор 0,45 мкм(фильтрующий материал – нейлон).2.2.1.3. Спектрофотометрическое исследование в УФ-области иопределение концентрации фармацевтических субстанций в раствореКонцентрацию ФС в растворах определяли спектрофотометрически набазе кафедры аналитической, физической и коллоидной химии Институтафармации ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
