Диссертация (1141342), страница 3
Текст из файла (страница 3)
В ХIX веке актуальнойпроблематикой в сфере разработки и производства ЛП стала биологическаяоценка ЛП. В дальнейшем эта тематика получила свое развитие в трудахтаких ученых как Мюнцель К.Е., Крувчинский Л., Манассеин В.А., ЗасецкийН.А. [18, 97].В ХХ веке произошел стремительный рост в области поиска и синтезаоригинальныхбиологически-активныхвеществисозданиявоспроизведенных лекарственных средств – дженериков, а также полученияновых ЛФ. Исследования безопасности и эффективности лекарств, а такжесвойств всех составляющих ЛФ, их взаимного влияния и комплексноготерапевтического действия ЛП были недостаточно полными, что привело ктаким печально известным событиям как «Талидомидовая трагедия» начала1960-х, в результате которой в ряде стран мира родилось по разнымподсчётамотобусловленными8000дотем,12000чтодетейматери15сврождённымивовремяуродствами,беременностипринимали седативный снотворный препарат талидомид, обладающийтератогенностью.
Также известны случаи, описывающие неравенствотерапевтического действия одних и тех же препаратов, отвечающихтребованиям НД, но изготовленных разными производителями, чтоприводило в том числе и к летальному исходу [37, 97]. Безусловно, причинаподобных явлений скрывалась в отсутствии подробных, фундаментальныхисследованийвобластибиоэквивалентности,фармакокинетики,фармакодинамики, взаимосвязи ФС и ВВ в ЛП, с учетом фармацевтических ибиологических, а также технологических факторов в процессе разработкиЛП.В связи с такими трудностями как отсутствие надлежащей практики навсех стадиях изготовления ЛП и в области доклинических и клиническихисследований,вследствиечеговозрасталрискполученияготовыходнотипных ЛП с различной активностью ФС, а также с потребностьюсистематизировать накопленные результаты опытных трудов и знаний вданнойобласти,структурнойвозникладисциплинынеобходимость«биофармации».ввыделенииотдельнойОсновнымизадачамибиофармации является теоретическое и экспериментальное изучение влиянияфизических и физико-химических свойств ФС и ВВ в разрабатываемыхЛП, производимых в различных ЛФ, но в одинаковых молярных дозах, на ихтерапевтическое действие на живой организм с учетом его физиологическогостатуса [65, 72, 131].Биофармация как самостоятельная наука возникла в 1960-х годах.
Основателями биофармацевтического научного направления по праву являютсяамериканские ученые Дж. Вагнер (J. Wagner) и Дж. Леви (G. Levy). В эпохуСССР глубокое и всестороннее рассмотрение теоретических и практическихаспектов развития и усовершенствования биофармации содержится в трудахтаких известных ученых как Тенцова А.И., Сенов П.Л., Ажгихин И.С.,Тихонов А.И., Хаджай Я.И., Козлова Л.М., Черных В.П., Лебеденко В.Я., Со16лодовник В.Д. В исследованиях перечисленных авторов отражено научноеобоснование результатов грамотного подхода к скринингу, связанного ссинтезом новых ФС и исследованию их фармакологического действия наорганизм, а также весомых достижений в области изучения корреляциимежду взаимодействием ФС и ВВ, влияния модификации ФС наэффективность и безопасность препарата, особенностей технологическихсхемизготовленияЛФ.проанализированыиВработахсоветскихученыхинтерпретированыподробнозакономерностифармакодинамического, фармакокинетического действия компонентов ЛФ наБД, а также разработаны новые подходы и методы кизучениюбиоэквивалентности ЛП [78, 107, 111, 162, 191].В современном мире биофармацию определяют как комплекснуюдисциплину, изучающую биологическое действие ЛП в зависимости от качественного и количественного многофакторного воздействия на ФС и ВВ наэтапахразработки,лабораторных,доклиническихиклиническихисследований, а также на всех стадиях производственного процесса, хранения, транспортировки и применения ЛП.Особоевлияниенаусловиясозданиявысокоэффективного,безопасного в клиническом и фармакологическом отношении препаратаоказывают следующие так называемые «фармацевтические факторы»:- природа и физическое состояние ФС (форма кристалла, дисперсностьвещества, полиморфизм, поверхностные свойства, агрегатное состояние,физико-химические свойства, степень чистоты);- концентрация ФС;- химическая модификация ФС;- свойства ВВ (природа, влияние на характер высвобождения и эффектФС);- выбор рациональной ЛФ, пути введения в нее ФС;- оптимальный технологический процесс создания ЛП;17- устойчивость к факторам внешней среды (температура, влажность,свет);- качество упаковки, условия хранения и срок годности ЛП.При разработке ЛП, обосновывая показания к применению, следуеттакже учитывать «биологические факторы»:-индивидуальныеособенностичеловеческогоорганизма(пол,возрастная категория, масса тела, значение биоритмов);- генетические факторы;- состояние организма в зависимости от патологии при которойприменяется данная ЛФ;- состояние систем всасывания с учетом вида ЛФ и места ее введения;- распределение, биотрансформация и экскреция ФС.Таким образом, при разработке и изготовлении высокоэффективногопрепарата, с учетом снижения риска развития побочных эффектов,необходимо принимать во вниманиекомплекс фармацевтических ибиологических факторов, учитывать физико-химические свойства ФС и ВВ, атакжеподбиратьоптимальнуюЛФ,обеспечивающуювысокоевысвобождение ФС [37, 104, 131].1.2.
Взаимосвязь биологической доступности и растворимостималорастворимых активных фармацевтических субстанций.Известно, что в общем случае между растворимостью, а такжескоростью растворения ФС и его БД имеется корреляция, что абсолютновлияет на величину высвобождения ФС из ЛФ, а также на всасывание,биотрансформацию и экскрецию вещества. У исследователей, к настоящемувремени, сложилось общее мнение, что БД в значительной степени зависитот размера частиц ФС. Установлено, что возрастанию растворимости искорости растворения способствует уменьшение размера частиц ФС, чтоувеличивает площадь поверхности взаимодействия и значительно повышаетстепень проницаемости ФС через биологические мембраны [47, 78, 108, 112,18136, 137, 138, 142].Для получения ЛП с высокой фармацевтической и биологическойдоступностью применяется совокупность методов:- технологические;- химические;- физико-химические;- физические.Основные технологические приемы подразумевают использованиеразличных поверхностно-активных веществ (ПАВ), полимерных материалов,а также твердых носителей и включают следующие подходы:- эмульгирование (получение нано- и микроэмульсий);- получение ЛФ с модифицированным высвобождением с помощьюматрицеобразующих полимеров;- получение твердых липидных наночастиц;- применение мукоадгезивных ВВ для получения гастроретентивныхЛФ с контролируемым высвобождением;- использование дезинтегрантов.Химический метод состоит в модификации структуры ФС вследствиеполучения солевых форм и эфиров активной субстанции за счет воздействиякислот, щелочей, а также буферных растворов.Физико-химические методы делятся на следующие категории:- солюбилизация за счет введения в систему ПАВ;- ионизация структуры за счет изменения pH;- кристаллическая инженерия;- введение в рецептуру липидных веществ;- использование циклодекстринов в качестве комплексообразователей;- включение в систему сорастворителей.К физическим методам относится микронизация вещества с помощьюмеханического измельчения, а также получение ТД [3, 171, 174, 183, 194].191.3.
Твердые дисперсии как метод улучшения растворимостисубстанцийАнализ литературных данных выявил, что наиболее актуальным иперспективным методом оптимизации высвобождения ФС является методполучения ТД [43, 55, 57, 69, 77, 86, 98, 129, 141, 147, 150, 151, 153, 169, 179].Основоположниками технологии создания ТД являются японскиефармацевтыСекигучииОби(1961г.).Данныйметодвызываетнеподдельный интерес так как позволяет получать «пересыщенный» растворв биологических средах, сохраняющий стабильность в течение периодавремени, достаточного для абсорбции ФС.ТД представляют собой системы би- или поликомпонентного состава,представляющие собой высокодиспергированную фазу ФС в матриценосителя или твердые растворы с частичным формированием структурныхкомплексов переменногосостава с материалом носителя.Наиболеераспространенными ВВ при изготовлении ТД являются полимеры различнойхимической природы.
При получении ТД молекулы ВВ (полимера)интеркалируют в кристаллы ФС, приводя его упорядоченную структуру кдезинтеграции. При подобном положении между энтальпией сольватации икристаллами ФС улучшаются связи, повышается площадь поверхностивзаимодействия между ФС и биологической жидкостью, вследствие чеговозрастает растворимость и скорость растворения ФС [28, 29, 52, 69, 104,114, 122, 125, 146, 175, 177, 181, 182, 188, 189].Метод получения ТД позволяет:1. Оптимизировать высвобождение ФС из ЛФ, что способствует:- повышению БД и усилению начала терапевтического действиялекарства за счет увеличения растворимости и скорости растворения ФС (т.к.не требуется энергия для разрушения кристаллической решетки вещества впроцессе растворения);20-созданиюпролонгированныхпрепаратовсзамедленнымвысвобождением субстанции;- созданию препаратов с модифицированным высвобождением;- обеспечению направленного транспорта ФС в таргет орган.2.Положительновлиятьнапоказателифамакокинетикиифармакодинамики ФС.3.
Устранять нежелательные реакции на организм – токсичность ираздражающее действие, а также уменьшать вероятность возникновенияпобочных эффектов за счет снижения доз ФС при сохранении интенсивностилечебного действия.4. Обеспечивать возможность корригирования органолептическихсвойств (вкуса, запаха, цвета).5. Повышать стабильность ЛП при хранении, а также усиливатьустойчивость лекарства к влиянию факторов внешней среды (температуры,влажности, света, окислителей).6. Совершенствовать фармацевтическую технологию за счет:- модификации физико-химических характеристик ФС (изменениеагрегатного состояния за счет фазового перехода);- возможности сочетать химически несовместимые вещества в однойЛФ;- возможности создания новой ЛФ для данной ФС.7.
Использовать широкий ассортимент полимеров в качестве носителейТД;8. Оптимизировать и упрощать стадии технологического процесса, нетребующеговысокихинвестицийиприменениядорогостоящегооборудования [47, 59, 108, 119, 130, 159].Существует несколько вариантов получения ТД, среди которых: методсовместногопересыщенныхдиспергированиярастворовФСиносителяи21носителя,ФС,флоккуляцияраспылительнаяизсушка,лиофилизация,сушкаподвакуумом,традиционнаясушка,методиспользования агентов для стабилизации аморфности, процесс агломерациирасплава, использование ПАВ, электроспиннинг (электроформование),направленный химический синтез, растворение вещества в раствореполимера, технология Super Critical Fluid (Scf).Наиболее оптимальными для улучшения взаимодействия молекул ФС иносителя признаны метод плавления, основанный на совместном плавленииФС и носителя при температуре, не вызывающей их деструкции, и методсовместного растворения ФС и носителя в среде растворителя, подобранногов зависимости от физико-химических свойств соединений, с последующимудалением последнего [3, 52, 77, 122].Для исследования продуктов взаимодействия ФС с ВВ используютцелыйрядфизико-химическихметодов.Основнымиметодамиидентификации перечисленных физико-химических систем комплексов ФС сносителемявляются:термоаналитический(дериватография,дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)), спектральный (ИКспектроскопия,микроскопия,магнитногоУФ-спектроскопия),Рамановскаярезонансахроматографическийполяризационнаяспектроскопия,спектроскопия(ЯМР-спектроскопия)метод(тонкослойнаяоптическаявтвердойхроматографияядерногофазе,(ТСХ)),рентгенографический метод (анализ дифракции Х-лучей на порошке) и др.[100, 190, 193].Метод ТД подразумевает применение носителей различной природыдля оптимизации свойств малорастворимых соединений.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
