Диссертация (1141264), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Азабициклические производные бензимидазола характеризуютсякак выраженные селективные ингибиторы 5-HT3-серотониновых рецепторов.Применение данных соединений возможно при лечении тревожности,ажитации, депрессии, потери памяти [Bansal Y., Silakari O., 2012].Среди отечественных разработок также немало соединений на основеядра бензимидазола. Одно из них – анксиолитик афобазол (5-этокси-2-[2(морфолино)-этилтио]бензимидазоладигидрохлорид),разработанныйвФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова». Препарат способенустранятьвозникающееприанксиогенезестресс-индуцированноемембранозависимое снижение рецепторной способности бензодиазепиновогоучастка ГАМК-бензодиазепин-рецепторного комплекса [Середенин С.
Б. идр., 1998; Незнамов Г. Г. и др., 2006; Середенин С. Б., Воронин М. В., 2009].В результате доклинических исследований показано, что афобазол способеноказывать нейропротективный эффект, стимулировать функционированиесепто-гиппокампально-корковой системы и не имеет побочных эффектов,свойственных бензодиазепинам [Яркова М. А., 1996; Середенин С.
Б. и др.,1998; Воронина Т. А., Середенин С. Б., 2002; Кожечкин С. Н. и др., 2001;Кожечкин С. Н., 2003]. Афобазол обладает способностью снижать эффектыэтанола при длительной алкоголизации животных [Виглинская А. В., 2000],усиливать антипсихотическое действие галоперидола и снижать вызываемыеим расстройства двигательных функций [Середенин С. Б. и др., 2009], атакже ослаблять анальгетическое действие морфина [Колик Л. Г., 2009].Бемитил (2-этилтиобензимидазла гидробромид) – антигипоксант иадаптоген, способный активировать синтез РНК, а, следовательно, и белков.Предполагается, что адаптоген не сам индуцирует синтез РНК и белка, аоказывает позитивное модулирующее действие на естественно протекающие16процессы синтеза белка, что может свидетельствовать о достаточнойфизиологичности и безопасности действия.
В результате действия бемитилапроисходит ускорение процессов физиологической регенерации, ресинтезаглюкозы из пировиноградной и молочной кислот, глицерина и аминокислот вреакциях глюконеогенеза, что в свою очередь способствует снижениюстепени ацидоза, лактацидемии, кислородного голодания и ведет к быстройнормализации работоспособности [Каркищенко Н. Н.
и др., 2014].Приоритет в создании и изучении фармакологически активныхсубстанций, производных бензимидазола, принадлежит НИИ ФОХ Южногофедерального университета и ВолГМУ.1.1.2. Фармакологическиесвойстваконденсированныхпроизводных бензимидазолаОтдельный интерес отечественной науки вызывают конденсированныепроизводныебензимидазола,тоестьсоединениянаосновеядраимидазобензимидазола. Большинство из них имеет внутрилабораторныйшифр «РУ» с порядковым номером.Диабенол (РУ 254) – пероральный сахароснижающий препарат,обладающий гемореологической активностью [Спасов А. А. и др., 2008].Препарат фармакологически изучен в ВолгГМУ и в экспериментах in vitroпоказалдозозависимуюантиоксидантнуюактивность,ингибируяобразование супероксид-аниона, гидроксильного и пероксильного радикалов[Чепляева Н.
И. и др., 2010].Ритмидазол (РУ 353) – малотоксичное антиаритмическое средство,обладающее свойствами I, III и IV классов антиаритмиков. Обладаетвыраженнойантифиблилляторнойактивностьюикупируетсуправентрикулярные и желудочковые нарушения ритма. В экспериментахбыло доказано, что препарат не ухудшает показателей гемодинамики иувеличивает коронарный кровоток, при обладает низкой токсичностью приоднократном и длительном введении.
Данные клинических испытаний17показали высокую эффективность ритмидазола при суправентрикулярныхформах аритмий, кроме того, препарат обладает антиангинальным действием[ГуроваН.А.,СпасовантиаритмическимА.А.,АнисимовадействиемН.А.,2012].обладаетНарядусвыраженнымиместноанестезирующими свойствами [Галенко-Ярошевский А.П. и др.
2007;Каде М. А. и др., 2009].Амфедазол по антиаритмической активности при суправентрикулярныхнарушениях ритма превосходил такие препараты сравнения как хинидин,новокаинамид, этмозин, амиодарон [Грецкая И.Б., 1987]. Данное соединениеувеличивает эффективный рефрактерный период, и обладает свойствами IIIкласса антиаритмических препаратов [Спасов A.A. и др., 1995].
Кроме того,амфедазолобладаетпротивоишемическимииантифибрилляторнымисвойствами [Гурова H.A., 1998].Эноксифол – антиишемический препарат, обладающий выраженнымзащитным действием в условиях острой ишемии головного мозга, не уступаякавинтону.Препарат,повсейвидимости,обладаетмембраностабилизирующим и антиоксидантным эффектом.РУ 891 – антиагрегантное средство с выраженной активностью посравнению с ацетилсалициловой кислотой. Механизм антитромбогенногодействия соединения РУ 891 основан на блокирующем влиянии на P2Y12рецепторы тромбоцитов, снижением синтеза тромбоксана А2 (ТхА2) и уровнявнутриклеточного Са2+ [Кучерявенко А. Ф., 2013].РУ 1117, РУ 1148 – средства, имеющие местноанестезирующуюактивность, и, согласно исследованиям, вещества, которые могут составитьконкуренцию лидокаину и дикаину при переднекамерной анестезии глаза.Эти вещества обладают более глубокой и продолжительной анестезией всочетании с вискоэластиком визитоном-пэг [Галенко-Ярошевский А.П.
и др.2007]. РУ 1275 – фторированное производное имидазобензимидазола,превосходящее по своей местноанестезирующей активности РУ 1117[Галенко-Ярошевский А.П. и др. 2009].18РУ 1203 и РУ 1205 – выраженные κ-опиоидные агонисты [Спасов А.А.и др., 2010].Опиоидные анальгетики – отдельный класс лекарственных средств,которые применяют при остром болевом синдроме при серьезных травмах,обширных ожогах, инфаркте миокарда, онкологических и неврологическихзаболеваниях для его купирования. На данный момент наиболее активноиспользуют неселективные агонисты опиоидных рецепторов, среди которыхтакие вещества как морфин, промедол, фентанил. Их клиническоеиспользование ограничено рядом центральных и периферических побочныхэффектов: наркотической зависимостью, угнетением дыхательного центра,толерантностью к обезболивающему действию [McNicol E., 2003].
Основойсоздания эффективных и безопасных обезболивающих средств является ихпоиск среди высокоселективных рецепторных лигандов [Воронина Т.А.,2010; Kivell B., 2010].Селективные агонисты κ-опиодных рецепторов представляют из себянаиболее значимую группу соединений с улучшенными фармакологическимисвойствами с отсутствием характерных для неселективных опиатов побочныхреакций [Boacek S. et al., 2007; Prisinzano T. E. et al., 2008; Aldrich J.
V. et al.,2009; Carlezon W. J. et al., 2009; Bruchas M. R., Chavkin C., 2010; Kivell B.,Prisinzano T. E., 2010; Vanderah T. W., 2010]. Среди большого числасинтезированных соединений на данный момент в клинической практикенашел применение лишь буторфанол (парциальный агонист µ- и агонист κопиоидных рецепторов). В последнее время появилась информация онегативных эффектах препарата: наркогенном потенциале, провоцированиисуицида, угнетении дыхательного центра [Comminskey S. et al., 2005].Информацияовзаимодействиисκ-опиоиднымрецепторнымкомплексом производных бензимидазола и их доказанная эффективность invitro послужила предпосылкой к созданию высокоселективных веществ с κопиоидным рецепторным профилем среди производных конденсированныхсистембензимидазола.Наоснованиианализабазовыхструктур19экспериментальноизученныхсубстанцийпоказано,чтонаиболееперспективным классом для поиска веществ с высокой κ-рецепторнойактивностьюявляются2,9-дизамещенныепроизводныеимидазо[1,2-α]бензимидазолов.
При этом проявление κ-агонистической активности упроизводных этого класса в значительной мере зависит от природызаместителя у атома азота в положении 9, а также строения радикала вовторомположениигетероциклическогоядра.Впоследнемслучаеобязательным условием κ-агонистического действия изучаемых веществявляется наличие фенильного радикала в положении С2 гетероциклическогоядра, иначе исследуемые соединения полностью теряют свою активность[Спасов А.
А. и др., 2011].Соединения под лабораторными шифрами РУ 1203, РУ 1204 и РУ 1205с выраженной κ-агонистической активностью были выбраны в результатедлительныхисследованийконденсированныхпопроизводныхсинтезунаиосновеизучениюядраразличныхбензимидазола,выполненных в Волгоградском государственном медицинском университетеи НИИ ФОХ Южного федерального университета [Анисимова В.А., 2009;Гречко О.Ю., 2010; Спасов А. А. и др., 2011].На экспериментальных ноцицептивных моделях РУ 1205 проявляетдозозависимоеэлектрическимианальгетическоеихимическимидействие,вызванныхстимулами.термическими,Наиболеевыраженноеобезболивающее действие соединения РУ 1205 отмечалось на центральноймодели аналгезии, характеризующей супраспинальный уровень организацииболевойчувствительности,чтопревосходилопрепаратсравнения(буторфанола тартрат) в 6 раз.
В тестах спинальной аналгезии и тестах,свидетельствующихововлечениипериферическихструктурвантиноцицептивные эффекты, вещества были эквивалентны. Эффект РУ 1205блокировался неселективным антагонистом опиоидных рецепторов–налоксоном и селективным антагонистом κ-опиоидных рецепторов – нор-20биналторфимином, что доказывает опосредованность эффекта через κопиоидные рецепторы [Спасов А.А. и др., 2013; Гречко О. Ю. и др., 2014].В результате ряда исследований было обнаружено, что РУ 1205 невлияетнаэффектыадренергических,серотонинергическихихолинергических анализаторов и нейромедиаторных систем [Спасов А.А. идр. 2014].
Соединение под шифром РУ 1205 не оказывало модулирующеговлияния на дофаминергическую нейропередачу в комбинации с L-ДОФА, втесте с галоперидолом не вызвало изменений его каталептогенных свойств уживотных опытной группы по сравнению с контрольной группой. При этомбыло выявлено статистически значимое снижение гиперактивности мышей втесте с фенамином по сравнению с контрольными животными, что можетуказыватьнаспособностьРУ1205блокироватьдофаминовуюнейротрансмиссию в мезолимбической структуре мозга [Спасов А.А.
и др.2014]. В результате проведенных исследований с пикротоксином ибикукуллином было установлено, что РУ 1205 снижает число конвульсивныхдвижений, что может быть обусловлено аллостерическими взаимодействиямис участками ГАМК-бензодиазепин-хлорионофорного комплекса [Bimir B. etal., 2000] и влиянием на Ca2+-зависимые-K+ токи [Pfieger J.F., Clarac L., VinayL., 2002].Противоэпилептическаяактивностьновогопроизводногобензимидазола РУ 1205 была изучена на моделях генерализованных судорог скоразолом у мышей.
В качестве препарата сравнения был использованвальпроат натрия. В экспериментах было показано, что по уровнюантиконвульсивной активности и терапевтическому индексу соединение РУ1205 превосходит вальпроат натрия в 12 и 8,5 раз соответственно.Соединение РУ 1205 проявило высокую противосудорожную активность намоделикиндлингаскоразоломбезтенденцииразвитияфармакорезистентности в отличие от вальпроата натрия.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
