Диссертация (1141264), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Селективные κагонистыобладают противосудорожным действием каккоразоловыхсудорогах,такинамоделипри острыхкиндлинга.Изучение21взаимодействия с анализаторами нейромедиаторных систем показало, чтоселективный агонист κ-рецепторов РУ 1205 проявляет антиконвульсивныесвойства на моделях судорог, вызванных бикукуллином и пикротоксином[Спасов А.А.
и др., 2015; Калитин К. Ю. и др., 2015].Основныммеханизмоммембранотропногодействияагонистовопиоидных рецепторов считается их модулирующее действие на ионныеканалы через G-белки [Aldrich J. V., McLaughlin J. P., 2009; Commiskey S. etal., 2005; Marinissen M.
J., Gutkind J. S., 2001; Trescot A. M. et al., 2008]. Врезультате ряда экспериментов было выявлено, что буторфанол, соединенияРУ 1203 и РУ 1205 обладают выраженной мембранотропной активностью,дозозависимо и обратимо подавляют все ионные токи. В отличие отбуторфанола, вещества РУ 1203 и РУ 1205 при этом оказывалимембраностабилизирующее действие [Гречко О. Ю. и др., 2014].Всевышесказанноеподтверждаетнеобходимостьдальнейшегоизучения и развития группы производных на основе ядра имидазола, вособенности его конденсированных систем.1.2.1.2.1.Методы анализа производных бензимидазолаФизическиеихимическиесвойствапроизводныхбензимидазоловБензимидазолы, как правило, растворимы в полярных растворителях именее растворимы в неполярных органических растворителях [BP, 2009].
Свведением неполярных заместителей в различные положения в ядребензимидазоларастворимостьпроизводныхв неполярныхвеществахвозрастает. С другой стороны, введение полярных групп увеличиваетрастворимостьвполярныхрастворителях.Бензимидазолымогутрастворяться в разбавленных кислотах и в растворах щелочей [BP, 2009;Bansal Y., 2012].В зарубежных фармакопеях диапазон температур плавления указантолько для субстанций тиабендазола и домперидона, что по всей видимости22связано с тем, что из-за сложной структуры процессу плавленияпредшествуетразложениебольшинствасоединенийпроизводныхбензимидазола [BP, 2009; USP 29 – NF 24, 2009].Для некоторых соединений на основе ядра бензимидазола (омепразол,мебендазол, лансопразол, флубендазол) характерно явление полиморфизма[BP, 2009].Для производных бензимидазола характерны реакции электрофильногозамещения, такие как нитрование, введение алкильных группировок в 5 и 6положение, или 4 и 7, если 5 и 6 уже заблокированы.
Реакциинуклеофильногозамещенияобычнопроходятпо2положению(вгетероциклическом кольце) [Джоуль Дж., Миллс К., 2004; Srestha N., 2014].Однако согласно данным монографий 5-ого издания ЕвропейскойФармакопеи и Британской Фармакопеи 2009 года для подтвержденияподлинности производных бензимидазола в фармакопейном анализе этиреакции практически не используются, так как не дают характерноговизуального эффекта.Идентификацию блокатора гистаминовых рецепторов астемизоларекомендуется проводить по реакции на фторид ион с ализариновымкрасным и нитратом циркония.
5 мг астемизола предварительно сжигают втигле с оксидом магния, дают остыть, добавляют 1 мл воды, 0,05 млфенолфталеина и около 1 мл разбавленной хлористоводородной кислоты,фильтруют. К фильтрату добавляют смесь ализаринового красного и нитратациркония – раствор меняет цвет на желтый. В контрольном опыте растворализарината циркония остается красного цвета [BP, 2009]. Аналогичнымобразомпредлагаетсяпроводитьидентификациюнейролептиковдроперидола и бенперидола.В Европейской Фармакопеи пятого издания для идентификациидомперидона предложена реакция с нитратом кобальта. В метаноле, вщелочной среде образуется комплекс фиолетово-синей окраски [EP, 2005].23Качественная реакция на субстанцию тиабендазола заключается вобразованиисине-фиолетовойокраскипослеокислениякомплексатиабендазола с пара-фенилендиамином и железоаммонийными квасцами [EP,2005; BP, 2009].Как показал анализ монографий Европейской, Британской фармакопей,а также фармакопеи США, химические методы не используются в качествеосновных при подтверждении подлинности производных бензимидазола, иприменяются только в сочетании с другими методами: УФ-, ИКспектроскопия,тонкослойнаяхроматографияивысокоэффективнаяжидкостная хроматография.На основании химических свойств производных бензимидазола дляколичественногоопределениясубстанцийчастоиспользуетсяметодтитрования в неводной среде с потенциометрическим определениемконечной точки титрования [EP 2005, ГФ XIII, BP 2009].Так, например, количественную оценку содержания альбендазола всубстанции проводят методом неводного титрования в среде уксуснаякислота ледяная – муравьиная кислота (40: 3).
Титрование проводят 0,1Мраствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяютпотенциометрически.Согласно Фармакопее США количественную оценку содержанияальбендазола в субстанции проводят методом неводного титрования в средеуксусной кислоты ледяной при нагревании (если необходимо). Титрованиепроводят 0,1н раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрованияопределяют по переходу окраски индикатора – орацетового синего В дофиолетового цвета [USP 29 – NF 24, 2009].Неводное титрование в целях количественного определения субстанцийастемизола, бенперидола, дроперидола, домперидона, а также флубендазола,проводят в среде уксусная кислота ледяная – метилэтилкетон (1: 7), титрант –0,1М раствор хлорной кислоты.
Конечную точку титрования при анализеастемизола, бенперидола, дроперидола и домперидона определяют по24переходу окраски индикатора, раствора α-нафтолбензеина, а при анализефлубендазола–потенциометрически.Количественноеопределениесубстанций тиабендазола и домперидона малеата проводят в среде уксуснойкислоты ледяной (титрант – 0,1М раствор хлорной кислоты, в качествеиндикатора используют раствор α-нафтолбензеина).Имидазо[1,2-α]бензимидазолявляетсяароматическойсистемой,обладающей 14 π-электронами, неравномерно распределенными по двумимидазольным ядрам.
Благодаря наличию аминной группировки соединениеможет существовать в виде двух таутомерных форм, производные которыхрезко отличаются по химическим свойствам [Анисимова В. А., 1973;Анисимова В. А. и др., 1973; Волкова М. Ю., 1993].Рис. 4. Таутомерия в ядре имидазо[1,2-α]бензимидазола.В 9H-таутомере (слева на рис. 4) центральное имидазольное кольцо (А)является π-избыточным и выталкивает лишний π-электрон во внешнееимидазольное кольцо. Электронная плотность в 9H-таутомере расположена восновном в положении 2 и 3 внешнего имидазольного кольца, чтоспособствует высокой активности в реакциях электрофильного замещения. У1H-таутомера(справанарис.4)π-избыточнымявляетсявнешнееимидазольное кольцо (В), в результате чего электронная плотность вположении 3 значительно снижается, что приводит к снижению реакционнойспособности.9-алкилзамещенные производные имидазо[1,2-α]бензимидазола легковступаютвреакциибромирования,нитрозирования,нитрованияиазосочетания.
К примеру, при действии брома в сухом хлороформе на25производныеимидазобензимидазолаобразуютсягидробромиды3-бромпроизводных [Анисимова В. А., 1973; Волкова М. Ю., 1993].Рис. 5. Бромирование и образование гидробромидов производныхимидазо[1,2-α]бензимидазолаАцетилирование в ряду имидазо[1,2-α]бензимидазолов протекает прикратковременном нагревании исходных оснований с избытком уксусногоангидрида и проходит так же в 3 положении.Придымящейвзаимодействииазотнойкислотой2,9-диметилимидазо[1,2-α]бензимидазолавсредеуксуснойкислотысобразуетсяазотнокислая соль, при внесении которой в концентрированную сернуюкислоту при 5-10оС образуется нитрозосоединение с -NO2 группой в 3положении.Восстановление3-нитро-,3-нитрозо-,3-азопроизвобныхимидазобензимидазола приводит к образованию очень неустойчивых 3аминопроизводных данной системы [Анисимова В.
А., 1973; Волкова М. Ю.,1993].На основе имидазо[1,2-α]бензимидазола могут быть синтезированыметинциановые красители, получающиеся при взаимодействии соединений всреде кипящей уксусной кислоты.Более низкая ароматичность внешнего имидазольного кольца посравнению с другим кольцами системы проявляется также в легкости егогидрирования [Анисимова В. А., 1973; Волкова М. Ю., 1993].Для подтверждения подлинности производных имидазобензимидазолаиспользуется реакция нитрозирования. Эта реакция протекает при действииэквимолярного количества нитрита натрия в среде уксусной кислоты или еесмеси со спиртом, а результатом являются ярко зеленые кристаллынитрозосоединения [Симонов и др., 1970]. В результате реакции подлинностиритмидазола(РУ353)враствореобразуетсяжелтоеокрашивание26(нитрозосоединение). Большая наглядность наблюдается при растворениипрепарата в воде с последующим прибавлением раствора нитрита натрия ибензола или толуола.
После энергичного встряхивания слой органическогорастворителя окрашивается в изумрудно-зеленый цвет [Волкова М. Ю., 1993].При количественном анализе вещества в субстанциях производныхимидазобензимидазола также используют метод неводного титрования.К примеру, для количественного определения РУ 353 использовалиметод кислотно-основного титрования в среде уксусной кислоты безводной вприсутствии ацетата окисной ртути, связывающего ионы галогенов [ВолковаМ.
Ю., 1993].1.2.2. Спектральные методы анализаСпектральные методы анализа широко используются при исследованиии контроле качества лекарственных средств, как субстанций, так илекарственных форм. Чаще всего используют методы ИК-, УФ- и ПМРспектроскопии.1.2.2.1.УФ-спектроскопияНередко для качественного и количественного анализа, подтвержденияподлинностифармацевтическихсубстанций,имеющихструктурныекомпоненты, поглощающие в характерной области, используется метод УФспектрофотометрии [EP, 2005, ГФ XIII, BP 2009].Поглощение соединением электромагнитного излучения в ближней УФи видимой области спектра обусловлено присутствием в его молекулехромофоров - сопряженных кратных связей, и от строения этих связейзависит характер спектра [Goros S., 1999; Беликов В.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
