Диссертация (1141264), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Основные положения" иГосударственной Фармакопеи XIII издания. Также были учтены требованияи рекомендации, представленные в зарубежных фармакопеях, руководствахICH и GMP, руководствах «Валидация аналитических методик дляпроизводителей лекарств» под редакцией В.В. Береговых и «Руководство повалидации методик анализа лекарственных средств» под редакцией Н.В.Юргеля. Статистическая обработка полученных результатов проведена всоответствии с требованиями ГФ XIII.В процессе исследований были использованы методы: ИК-, УФ-, ПМРспектроскопии, кислотно-основного титрования в неводной среде, ГЖХ,ВЭЖХ.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 вжурналах, входящих в перечень ВАК РФ рецензируемых научных изданий, вкоторых должны быть опубликованы основные научные результаты10диссертации на соискание ученой степени кандидата наук. Получен патентРФ на изобретение №2545861 «Фармацевтическая композиция в твердойформе с анальгетической активностью».Степень достоверности результатовЭкспериментальныесовременногоисследованиясертифицированногопроведенысиспользованиемоборудования;разработанныеаналитические методики валидированы; анализ экспериментальных данныхпроведен с применением методов статистической обработки, что позволяетсчитать полученные результаты достоверными.Апробация работыОсновные результаты работы доложены и обсуждены на Российскомнациональном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014 г., 2016 г.), на6-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальнойчувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2015 г.).Апробация проведена на межлабораторной конференции ФГБНУ«НИИ фармакологии имени В.В.
Закусова» (27 сентября 2016 г., протокол №2).Личный вклад автораАвтору принадлежит основная роль в выполнении экспериментальныхисследований, разработке и валидации методик, анализе и обобщенииполученных результатов, проведении аналитической и статистическойобработки результатов, написании публикаций и нормативных документов.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучныеспециальностиположения14.04.02–диссертациифармацевтическаясоответствуютхимия,формулефармакогнозия.Результаты проведенного исследования соответствуют области исследованияспециальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия,фармакогнозия.11Связьзадачисследованияспроблемнымпланомфармацевтической наукиДиссертационная работа выполнена в соответствии с научным планомФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В.
Закусова» в рамках комплекснойтемы исследований: «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляциифункций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальныхнейропсихотропныхсредств»(номергосударственнойрегистрации01.2.006.06601).Основные положения, выносимые на защиту:- результаты определения фармакопейных показателей качества,изученияспектральныхихроматографическиххарактеристикфармацевтической субстанции и таблеток РУ 1205, покрытых пленочнойоболочкой;-обоснованиевыборакомплексаметодикконтролякачествафармацевтической субстанции и таблеток РУ 1205, покрытых пленочнойоболочкой, результаты валидации аналитических методик;- результаты изучения стабильности субстанции и таблеток РУ 1205при хранении;- результаты исследований по установлению экспериментальнообоснованных норм качества фармацевтической субстанции и таблеток РУ1205, покрытых пленочной оболочкой.Объем и структура диссертацииРабота изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 32таблицы, 43 рисунка и приложение.
Диссертационная работа состоит изсодержания,спискаиспользуемыхсокращений,введения,обзоралитературы, главы «Объекты и методы исследований», двух глав описанияэкспериментальных исследований, библиографии. Список цитированнойлитературы включает 122 источника, в том числе 57 на английском языке.12ГЛАВА 1. Обзор литературы1.1. Фармакологическое свойства производных бензимидазола1.1.1. Фармакологическиесвойстванеконденсированныхпроизводных бензимидазолаПроизводные бензимидазола представляют собой большую группусоединений, несущих в себе огромный терапевтический потенциал вразличных областях фармакологии. Еще в 1944 году D.Woolley предположил,что ядро бензимидазола может влиять на биологические процессыаналогично пуринам. Спустя пять лет N.G.Brink идентифицировал 5,6диметилбензимидазол как продукт деградации витамина B12 и установил,что некоторые производные 5,6-диметилбензимидазола обладают похожимна витамин B12 эффектом [Bansal Y., Silakari O., 2012].
Направленныйскрининг и оптимизация заместителей вокруг ядра бензимидазола позволилисоздатьрядальбендазол,омепразол,фармакологическимебендазол,значимыхтиабендазоллансопразол каквингибиторовсоединений,качестветакихкак:антигельминтных;H+/K+-АТФ-азы,бендазол,телмисартан в качестве антигипертензивных средств и т.д. [Spasov A. A. etal., 1999; Patil A. et al., 2008; Dubey A.
K., Sanyal P. K., 2010; Boiani M.,Gonzalez M., 2005; Narasimhan B. et al., 2012]. В работе M.Boiani иM.Gonzalez был показан ряд производных имидазола и бензимидазола какпротивоопухолевых, противовирусных и антимикробных средств [Boiani M.,Gonzalez M., 2005].Ядро бензимидазола подвержено таутомерии благодаря атому водородау первого атома азота, поэтому производные могут называться двояко, кпримеру 5- (или 6-)метилбензимидазол [Bansal Y., Silakari O., 2012] (рис.1).Рис. 1. Таутомерия ядра бензимидазола.13Наиболееактивныепроизводныебензимидазолаимеютфункциональные группы в положениях 1, 2 и/или 5(или 6).
Конечно,производные могут быть как моно- так и ди-, три- замещенными. К примеру,высокоактивноеантигипертензивноесредство,блокаторрецепторовангиотензина (АТ1) телмисартан является тризамещенным производнымбензимидазола и имеет большую липофильную группу в 6-положении, чтоопределяет его активность при пероральном приеме [Ries U. J. et al., 1993;Wienen W.
Et al., 2000].Рис. 2. Структурная формула телмисартана.Ядро бензимидазола, замещенное в первом и втором положенииразличными гетероциклами, а в 5 и 6-ом положении сравнительнонебольшими группами (например, галогенами) образует соединения свыраженнойжаропонижающейактивностью.Такжевеществаснезамещенным в 5 и 6 положении ядром бензимидазола с фенильнымрадикалом во 2 положении и последующей амидной группировкой обладаютжаропонижающим и анальгезирующим эффектом [Shukla, 2012; Sanahanbi N.et al., 2013; Tupe A. P.
et al., 2013]. Антимикробные соединения на основеядра бензимидазола обладают разнообразным спектром активности отантигельминтной до противовирусной [Bansal Y., Silakari O., 2012].Добавление к ядру бензимидазола таких гетероциклических систем как βлактам, тиадиазол, оксадиазол образует некие гибридные соединения сантибактериальной и/или противогрибковой активностью [Siva Kumar B.
V.14et al., 2006; Ansari K. F. et al., 2009: Gill C. et al., 2008]. Ряд соединенийингибирует топоизомеразу I типа у бактериальных клеток, а 2,6-замещенныепроизводные обладают активностью в отношении MRSA (устойчивый кметициллину Staphylococcus aureus) [Bansal S. et al., 2010; Goker H. et al.,2005; Huigens R. W. et al., 2010].В 1974 году были опубликованы статьи о высокой антиоксидантнойактивности,замеченнойметилбензимидазолаантиоксидантнойу[Bansal5-гидроксибензимидазолаY.,активностьюSilakariмогутO.,и2012].применяться5-гидрокси-2Соединенияприсразличныхзаболеваниях, в том числе при онкологических. Среди прочих производныесемикарбазида и бензимидазольного ядра выделяются своей способностьюторможения перекисного окисления липидов, что было доказано на модели с2,2-дифенил-1-пикрилгидразилом [Kus C.
et al., 2004; Kus C. et al., 2008]. Впротивораковой терапии производные бензимидазола можно использовать нетолькокакантиоксиданты,ноикакпротивоопухолевые(антипролиферативные) средства из-за их схожести с пуринами. К примеру,комплексное соединение с ионом Cu2+ (рис. 3), может встраиваться вдвойную спираль ДНК [Zhou Q., Yang P., 2006].Рис. 3. Протиоопухолевое соединение на основе комплекса меди ичетырех ядер бензимидазолаАналогичными эффектами обладают комплексы с платиной исеребром.15Производные 2-аминобензимидазола, соединенные с имидазольнымкольцом через алкильную вставку обладают выраженным эффектом блокадыцентральных H3-гистаминовых рецепторов. H3-гистаминовые рецепторысвязаны с расстройствами ЦНС, в частности с нарушением когнитивныхфункций.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
