Диссертация (1141264), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Установление норм качества субстанции РУ 1205Таким образом, все поступившие на анализ серийные образцысубстанцииРУ1205повнешнемувидупредставлялисобоймелкокристаллический порошок почти белого цвета, легко растворимый вкислоте муравьиной концентрированной, мало растворимый в воде и спиртеэтиловом 95% и практически нерастворимый в ацетоне. Субстанциягигроскопична, поскольку при хранении может поглощать влагу до 12-15%от собственного веса.Для определения подлинности субстанции были выбраны методы ИКспектроскопии (в дисках калия бромида) и УФ-спектроскопии (растворы вводе, 0,01 мг/мл (0,001%)).0,25%растворысубстанцииРУ1205былибесцветнымиивыдерживали сравнение с эталоном мутности I.
Значения рН 0,25%растворов серийных образцов субстанции в воде лежали в пределахинтервала от 2,95 до 3,15, нормы в проекте НД были несколько расширены:«от 2,8 до 3,2».Для определения содержания родственных примесей в субстанциибыла разработана методика ВЭЖХ, содержание единичной примеси во всехобразцах составляло не более 0,12%, а сумма примесей – 0,29%.
Нормысодержания примесейв субстанциибыли расширены:«содержаниеединичной примеси – не более 0,2%, сумма примесей – не более 0,35%».Поскольку значения содержания в субстанции воды (по К. Фишеру)практически совпадали со значениями потери в массе при высушивании,полученными при температуре 130 °С, нами было принято решениепроводить определение воды в образцах методом высушивания при 130 °С.Непосредственно после выпуска содержание влаги в образцах непревышало 6%, однако было показано, что после хранения в естественныхусловиях потеря в массе может увеличиваться до 12%, что говорит огигроскопичности соединения.
Вместе с тем было показано, что изменения86качества субстанции по всем остальным показателям не происходит.Поэтому в проект НД была включена норма «Не более 15%».Остаточныхорганическихрастворителей(ацетона)вобразцахсубстанции РУ 1205 обнаружено не было, однако в проект НД былавключена методика определения остаточных органических растворителей спомощью ГЖХ и норма содержания «не более 0,5%», поскольку ацетонпринадлежит к 3 классу токсичности.Количественное определение субстанции РУ 1205 было предложенопроводить методом кислотно-основного титрования в неводной среде.Содержание РУ 1205 в субстанции составляло от 99,13 до 100,79%.
В проектНД включены нормы «от 99,0 до 101,0%».На основании проведенных исследований и полученных результатовбыли установлены предварительные нормы качества субстанции РУ 1205,представленные в таблице 15.Таблица 15Предварительные нормы качества субстанции РУ 1205ПОКАЗАТЕЛИОписаниеРастворимостьПодлинностьМЕТОДЫВизуальныйГФ ХIIIИК-спектроскопияУФ-спектроскопияПрозрачность раствораГФ ХIIIЦветность раствораГФ ХIIIрНГФ ХIIIНОРМЫПочти белыймелкокристаллический порошок,гигроскопичныйЛегко растворим в кислотемуравьиной концентрированной,мало растворим в воде и в спиртеэтиловом 95%, практически нерастворим в ацетонеИК-спектр в области от 2000 до400 см-1 должен соответствоватьприлагаемому рисункуУФ-спектр в области от 200 до 300нм имеет два максимума при 242±2нм и 271±2 нм и два минимума при225±2 и 255±2 нм0,25% раствор в воде должен бытьпрозрачным или не превышатьэталонный раствор I0,25% раствор в воде должен бытьбесцветнымОт 2,8 до 3,2 (0,25% раствор вводе)87Родственные примесиВЭЖХПотеря в массе привысушиванииСульфатная золаТяжелые металлыОстаточныеорганическиерастворителиКоличественноеопределениеУпаковкаМаркировкаХранениеСрок годностиГФ ХIIIГФ XIIIГФ XIIIГЖХГФ XIIIНеводное титрованиеСодержание единичной примеси –не более 0,2%;Суммарное содержание примесей –не более 0,35%Не более 15,0%Не более 0,1%Не более 0,001%Ацетон – не более 0,5%От 99,0 до 101,0% в пересчете насухое веществоВ соответствии с НДВ соответствии с НДВ защищенном от света месте при температуре не выше 25ºС.2 года88ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 3:1.Определены физико-химические свойства и фармакопейныепоказатели качества (растворимость, прозрачность, цветность, температураплавления, потеря в массе при высушивании) фармацевтической субстанцииРУ 1205.
Показано, что субстанция РУ 1205 гигроскопична и при храненииможет поглощать влагу до 12-15% от собственного веса.2.Показана возможность использования УФ-, ИК-, ЯМР1Н (ПМР)-спектров РУ 1205 для его идентификации. Методы ИК- и УФ-спектроскопиивключены в проект НД на субстанцию РУ 1205 для подтверждения ееподлинности.3.Определены хроматографические характеристики РУ 1205 и еготехнологических примесей с применением высокоэффективной жидкостнойхроматографии.
Разработана методика определения родственных примесей всубстанции РУ 1205 методом ВЭЖХ, обладающая высокой селективностью,чувствительностью, правильностью и прецизионностью. Показано, чтосодержание единичной примеси в субстанции не превышает 0,2%, асуммарное содержание примесей – 0,35%.4.Определено содержание остаточных органических растворителейв субстанции РУ 1205 методом ГЖХ. Показано, что на последних стадияхпроизводства субстанции происходит практически полное удаление из нееостаточных растворителей (ацетона).5.Разработана методика количественного определения субстанцииРУ 1205 методом неводного титрования в среде уксусной кислоты ледяной.Содержание РУ 1205 в субстанции составляет от 99 до 101%.6.Изучена стабильность при хранении в естественных условиях иустановлены сроки годности субстанции РУ 1205 – 2 года в защищенном отсвета месте при комнатной температуре.7.Установлены нормы качества субстанции РУ 1205.
Оформленпроект НД на субстанцию РУ 1205.89ГЛАВА 4. Фармацевтический анализ и стандартизация твердойдозированной лекарственной формы РУ 1205 - таблеток, покрытыхпленочной оболочкойРазработка твердой дозированной лекарственной формы РУ 1205 былапроведена коллективом лаборатории готовых лекарственных форм опытнотехнологическогоотделаФГБНУ«НИИфармакологииимениВ.В.Закусова».Дляразработкиметодикконтролякачестваистандартизациииспользовали серийные образцы лекарственной формы РУ 1205 – таблетки,покрытые пленочной оболочкой, серии 20213, 30213, 40213, 50213, 60213.4.1.
Внешний видИзучаемая лекарственная форма РУ 1205 представляла собой круглыедвояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, почти белогоцвета.4.2.Однородность массыОпределение однородности массы проводилось в соответствии стребованиями ГФ РФ XIII (ОФС.1.4.2.0009.15 «Однородность массыдозированных лекарственных форм»). Отклонение в массе отдельныхтаблеток массой более 0,08 г, но менее 0,250 г допускается в пределах ±7,5%.Результаты определения средней массы и однородности массыпредставлены в таблице 16.Таблица 16Результаты определения средней массы и однородности массытаблеток РУ 1205, покрытых пленочной оболочкойНомер серии2021330213402135021360213Средняя масса таблетки, г (отклонения от средней массы, %)0,2140 (±2,75) 0,2150 (±3,02) 0,2149 (±1,86) 0,2125 (±1,78) 0,2118 (±1,51)Согласно данным, представленным в таблице, отклонения массыотдельных таблеток не превышало установленных ГФ XIII норм в ±7,5%.904.3.
РаспадаемостьОпределение распадаемости таблеток проводили согласно требованиямГФ РФ XIII. Время, за которое таблетки, покрытые пленочной оболочкой,должны распадаться, составляет не более 30 мин. Фактическое времяраспадаемости исследуемых образцов не превышало 8 мин (см. табл.17).Таблица 17Время распадаемости таблеток РУ 1205, покрытых пленочнойоболочкой202137,5Номер серии302134021350213Время распадаемости, мин6,07,57,0602136,54.4. Определение подлинностиПодлинностьтаблетокРУ1205определялиметодомУФ-спектроскопии по совпадению максимумов поглощения раствора РСОсубстанции РУ 1205 и извлечения из таблеток, а также методом ВЭЖХ посоответствию времен удерживания основных пиков на хроматограммахиспытуемого раствора и раствора РСО.Нами были сняты УФ-спектры извлечений из таблеток РУ 1205 сконцентрацией РУ 1205 0,01 мг/мл и извлечения из плацебо, взятого вколичестве, эквивалентном содержанию плацебо в таблетках, в смеси этанол– вода (1:1), в диапазоне длин волн от 200 до 350 нм.Для приготовления извлечения из таблеток около 0,210 г (точнаянавеска) растертой таблеточной массы помещали в мерную колбувместимостью 100 мл, прибавляли около 85 мл смеси этанол – вода (1:1) ипомещали в ультразвуковую ванну на 15 минут.
Затем содержимое колбыдоводили до метки тем же растворителем, перемешивали и фильтроваличерез мембранный фильтр Nylon (PA) (Fisherbrand, Великобритания) сдиаметром пор 0,45 мкм (раствор А, концентрация РУ 1205 – 0,1 мг/мл).911 мл раствора А помещали в мерную колбу вместимостью 10 мл,растворяли в достаточном объеме смеси этанол – вода (1:1), перемешивали,затем доводили до метки тем же растворителем. Полученный раствор сконцентрацией РУ 1205 0,01 мг/мл подвергали анализу.Для приготовления извлечения из плацебо около 0,200 г плацебопомещали в мерную колбу вместимостью 100 мл и затем поступали так же,как и при приготовлении извлечения из таблеток.Проведенные исследования показали, что извлечение из плацебо вобласти длин волн от 220 до 350 нм практически не поглощаетэлектромагнитное излучение, и, следовательно, идентификации РУ 1205 немешает (рис.
24).УФ-спектры извлечений из серийных образцов таблеток РУ 1205,покрытых пленочной оболочкой были практически идентичны. В областидлин волн от 220 до 350 нм спектры серийных образцов таблеток РУ 1205были практически идентичны спектрам субстанции РУ 1205 (рис. 25).Типичный УФ-спектр извлечения из таблеток представлен на рис. 26. Наспектрах всех серийных образцов наблюдались указанные выше максимумыи минимумы (см. пункт 3.2.1.). Фактические отклонения положениямаксимумов и минимумов при анализе различных образцов таблеток в разноевремя разными исполнителями не превышали ± 1,2 нм.Рис. 24.
УФ-спектр извлечения из плацебо таблеток РУ 1205, покрытыхоболочкой92Рис. 25. УФ-спектр РСО РУ 1205 (концентрация –0,01 мг/мл)Рис. 26. УФ-спектр извлечения из таблеток РУ 1205, покрытыхпленочной оболочкой (концентрация РУ 1205 – 0,001% (0,01 мг/мл))Такимобразом,проведенныеисследованияпозволилисделатьзаключение, что плацебо не будет вносить ощутимого вклада в оптическуюплотность испытуемых растворов, и метод УФ-спектрометрии можноиспользовать для идентификации таблеток РУ 1205.ВместесУФ-спектрометриейдляидентификациивозможноиспользование метода ВЭЖХ: идентифицировать извлечение из таблетокотносительно раствора РСО по совпадению времен удерживания основныхпиков на хроматограмме испытуемого образца и на хроматограмме РСОодновременно с количественным определением (п.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
