Диссертация (1141211), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Снижение образования метаболитов оксида азота может бытьсвязано с повышенной продукцией супероксидного аниона, обладающегосупрессивным действием на синтез eNOS. Увеличение поколения O2 можетвызвать формирование eNOS, способствующее окислительным процессам [86].Группа с высокой функциональной активностью клеток в статистическийанализ не включалась ввиду ее малочисленности. Отсутствие таких пациентовсвидетельствует о корректности проведенных лабораторных исследований:преобладание нейтрофилов с высоким уровнем метаболизма указывает, вбольшинстве случаев, на обострение патологического процесса.При анализе группы пациентов, страдающих системной склеродермией,были выявлены следующие закономерности.
У больных ССД с низким уровнемфункциональной активности нейтрофилов наблюдалось значительное увеличениерезервного потенциала клеток (КАХЛлл) в сравнении с показателями контроля(7,3 (1,2-17,7)>1,06 (0,74-2,25), р<0,05), ассоциированное с уменьшениемсодержания метаболитов оксида азота. Кроме того, в группах наблюденияопределяласьстатистическизначимаядифференциацияпоказателей,130характеризующих продукцию свободных форм кислорода, а также резервапродукции супероксид-аниона.Повышение резерва и продукции АФК напрямую связано с патогенезомССД. Хотя механизмы развития склеродермии до конца не изучены, известно, чтоокислительный стресс играет в этих процессах важную роль [166]. АФК могутоказывать различные эффекты, например, повреждение эндотелиальных клетокили усиленную активацию тромбоцитов, приводящую к повышенной секрециимолекул адгезии или секреции воспалительных и профиброгенных цитокинов,таких, как TGF-β.
При этом синтез АФК является одним из основных процессов впатогенезе склеродермии [167]. Другие эффекты свободных радикалов кислорода,в том числе повышенный синтез коллагена и стимуляция в низких концентрацияхпролиферациифибробластовкожи,позволяютпредположить,чтоАФКспособствуют профибротическим свойствам фибробластов при склеродермии. Втожевремяповреждениянарушениепроцессовмеханизмовапоптозаколлагеннообразования,фибробластов,запускаетврезультатедальнейшеевыделение иммунокомпетентными клетками активных форм кислорода [72]. Приэтом в фибробластах происходит снижение эффективности антиоксидантнойзащиты, что также приводит к активации каскада продукции АФК [58, 152].У пациентов со средним уровнем функциональной активности нейтрофиловв группе с длительностью заболевания более 5 лет регистрируется более высокийпотенциал выработки супероксидного анион радикала в сравнении с пациентами сдлительностью заболевание менее 5 лет по данным иХЛлн 1,9 (1,0-3,2)>0,2 (0,10,5) при p<0,05.Известно, что при длительном течении заболевания у пациентов сосклеродермией возрастает риск поражения легких [93].
Основными участниками впатогенезе легочного фиброза являются нейтрофильная эластаза и АФК.Окислительный стресс является признанным фактором риска повреждениябелковых и липидных структур клеток [39]. Логично предположить, чтоповреждение мембран, вызванное продуктами пероксидации, обусловливаетповышение уровня нейтрофильной эластазы в легких и крови и способствует131дальнейшему развитию воспалительно-деструктивных изменений в легких [38].Нейтрофильная эластаза вызывает повышение матричной металлопротеиназы,которая, в свою очередь, способствует высвобождению ФНО- макрофагами, чтоприводит к рекрутированию нейтрофилов и выработке ими нейтрофильнойэластазы, а также усиливает процессы апоптоза и продукции АФК [18].
Такимобразом, замыкается «порочный круг», дальнейшие исследования должны бытьнаправлены на уточнение механизма данных процессов и поиск методов лечения.При сравнении нейтрофилов пациентов с подострым течением заболеванияс разной степенью функциональной активности с группой контроля достоверныхразличий не установлено. В то же время, обращает на себя внимание отсутствиепациентов, нейтрофилы которых демонстрируют высокую функциональнуюактивность. Гипотетически, развитие острой ССД может сопровождатьсяпоявлением нейтрофилов с высокой функциональной активностью.При хроническом течении заболевания пациенты с низким уровнемкислородзависимогометаболизманейтрофиловобладаютболеевысокимрезервом продукции АФК в сравнении с контрольными показателями по даннымКАХЛлл 9,0 (3,0-11,0)>1,69 (0,9-3,3), при p<0,05.
У больных со среднейфункциональнойактивностьюрегистрируетсяувеличениепродукциисупероксидного аниона по данным сХЛлн 1,6 (0,7-2,1)>0,55 (0,2-1,1), при p<0,05.При внутригрупповом сравнении наблюдается динамика постепенногоповышенияпродукциисупероксидногоанионаотгруппыснизкойфункциональной активностью к высокой. В группе с высокой биоцидностьюнейтрофилов наблюдается снижение резерва образования АФК, в том числесупероксидного аниона в сравнении с показателями группы с низкойфункциональной активностью по данным КАХЛлл 0,53 (0,1-1,0)<9,0 (3,0-11,0),при p<0,05 и КАХЛлн 0,17 (0,04-0,4)<2,7 (0,5-7,8), при p<0,05.До настоящего момента точные механизмы, приводящие к эндотелиальномуповреждению, воспалению и последующему развитию фиброза при ССД неясны.АФК, продуцируемые нейтрофилами, могут быть вовлечены в эндотелиальноеповреждение и увеличить интенсивность воспалительного процесса и фиброза.132Эндотелиальные клетки микросудов несовершенны в синтезе каталазы, котораяобеспечивает естественную защиту против окислительного повреждения [176].Помимо каталазы существуют и другие активные молекулы, участвующие впротивовоспалительной защите.
Одним из таких вещест является аденозин.Аденозин - важный эндогенный регулятор функционирования нейтрофила.Аденозинвырабатываетсявнутриклеточноимодулируетдеятельностьнейтрофила, взаимодействуя с определенными поверхностными рецепторами.Выделено 4 подтипа A1, A2A, A2B и A3 аденозиновых рецепторов. Низкиеконцентрации аденозина активируют A1 аденозиновый рецептор, которыйусиливаетхемотаксис,фагоцитозиадгезиюнейтрофилов,авысокиеконцентрации – через взаимодействие с A2A и А2В рецепторы угнетаю скоплениенейтрофилов, продукцию АФК и медиаторов воспаления [91, 199].
Аденозинчерез активацию А2В рецептора ингибирует выделение эндотелиального факторароста из нейтрофила. Поскольку активация аденозиновых рецепторов уменьшаети аутоиммунные и воспалительные реакции, предполагается, что увеличениевыделение аденозина из нейтрофилов является возможным самозащитныммеханизмом клетки от активированных нейтрофилов [176].Таким образом, низкие дозы аденозина потенцируют воспаление, а высокиеконцентрацииэндогенногоаденозинаобладаютпротивовоспалительнымэффектом [6].Известно, что при хроническом течении ССД плотность А2А и А2Врецепторов снижается, что приводит к потере контроля над функцией нейтрофилаи соответственно неконтролируемому респираторному взрыву [90].
Исходя изполученных нами данных, можно предположить, что нейтрофилы с высокой ФАобладают наименьшей плотностью рецепторов к аденозину на своей поверхности.Снижение резерва продукции АФК в группе с высокой ФА нейтрофилов,более активно, чем в группе с низким уровнем кислородзависимого метаболизма,продуцирующих супероксид-анион, вероятно, связано с истощением механизмовобразования активных метаболитов кислорода.133Установлено, что иммунная реактивность более выражена у женщин, чем умужчин, с чем связана более высокая распространенность аутоиммунныхзаболеваний среди женщин. Во многом это обусловлено эффектами половыхгормонов, которые влияют на возникновение и тяжесть иммунноопосредованныхпатологических состояний посредством модуляции деятельности клеток.
Приэтом механизмы действия половых гормонов на функциональную активностьнейтрофилов до конца не выяснены.Известно,чтовлияниестероидныхгороновопосредованочерезсуперсемейство ядерных рецепторов, расположенных на мембранах клеток.Влияние эстрогена реализуется через рецепторы двух типов: ER-α (ESR1) и ER-β(ESR-2), адрогенов – через AR рецептор [133].В настоящем исследовании у больных СКВ и ССД обнаруженостатистически значимое повышение уровня эстрадиола в сыворотке крови всравнении с показателями группы контроля (285,0 (117,0-365,0)>115,0 (30,0200,0), p=0,004) и 131,5 (94,5-164,2)>115,0 (30,0-200,0), р<0,05.В многочисленных исследования было показано, что эстрогены принимаютактивное участие в развитии СКВ. Так, на фоне проведения заместительнойгормональной терапии после беременности и родов значительно увеличиваетсяриск развития СКВ [195].Эстрогены способствуют гиперактивации клеток с увеличением продукциицитокинов и стимулируют иммунитет.
Имеется предположение о том, чтовысокий уровень эстрадиола усиливает продукцию ИЛ-4 и подавляет продукциюИЛ-2 [195, 52]. Взаимодействие между ФНО, ИНФ-γ, E2, и ИНФ-α можетрегулировать экспрессию ИФН-индуцируемых генов. E2 активирует шесть путей,которые контролируют функцию клеток, включая путь активации ИФН-α [133].Также имеются данные о том, что эстрогены способны задерживать вход кальцияв нейтрофилы, что способствует снижению их функциональной активности [89].В настоящее время установлено, что повышение уровня эстрогенов в кровибольных аутоиммунными заболеваниями, в том числе СКВ связано с ускореннымметаболизмом половых гормонов, а именно — усиленная конверсия андрогенов в134эстрогены. Синтез эстрогенов осуществляется путем преобразования гормоновпредшественников, в том числе DHEA, тестостерона и прогестерона подвлиянием ферментов ароматаз.
Многочисленными исследованиями доказано, чтопровоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6), способны значительноувеличивать активность ароматаз в периферических тканях. Таким образом,индуцированнаяпровоспалительнымицитокинамивысокаяароматазнаяактивность объясняет гормональный дисбаланс (снижение уровня андрогенов иувеличение — эстрогенов). По данным Фоломеева М. Ю., «у пациентов с СКВповышенная активность ароматаз, обнаруженная в коже и подкожной клетчатке,заметно отличалась от этого показателя в группе контроля [91]. Среди больныхСКВ ароматазная активность всегда соотносится с активностью заболевания, апациенты имеют сниженный уровень андрогенов и повышенный уровеньэстрогенов» [32].Повышение концентрации эстрадиола у пациентов с ССД может носитькомпенсаторный характер. Известно, что аномальная функция фибробластовкожи больных ССД и дефектность их мембранной рецепции, проявляетсяувеличением скорости транспорта Са2+ через клеточную мембрану, нарушениемвнутриклеточного содержания циклических нуклеотидов (снижение цАМФ иповышение цГМФ), уменьшением чувствительности клеток к эстрадиолу,пониженной или парадоксальной реакцией на катехоламины.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
