Диссертация (1141211), страница 20
Текст из файла (страница 20)
Снижениечувствительности клеток к эстрадиолу может по механизму обратной связизапускать усиленный синтез эстрогенов. Указанные нарушения свидетельствуюто выходе фибробластов из-под гуморального контроля и приобретении имиотносительной автономии, что ведет к прогрессированию фиброза.В группе больных ССД обнаружено достоверное снижение уровняэстрогении при длительности заболевания более 5 лет (0,19 (0,1-0,33)>0,27 (0,230,32), p<0,05) в сравнении с контрольной группой.РанняяССДхарактеризуетсяактивнымформированиемосновногоклинического симптомокомплекса и сопровождается высокой иммунологическойактивностью, характерными сосудистыми изменениями и частыми обострениями135заболевания [4]. Хотя патогенез склеродермии до конца не изучен, очевидно, чтоэстрогены принимают активное участие в нарушении дифференцировки исозреваниифибробластов,а,следовательно,изменениипроцессаколлагеннообразования.
Снижение уровня эстрогении, возможно, связано садаптацией фибробластов и истощением гормонпродуцирующей функции. Дляпонимания причин повышения уровня эстрогении при длительности заболеванияболее 5 лет необходимы дальнейшие исследования. В норме с возрастом уровеньполовых гормонов постепенно снижается, причем у женщин индекс эстрогениисмещается в сторону андрогенов, в том числе тестостерона [165].Во всех группах больных СКВ в сравнении с группой контроляобнаруживалось достоверное повышение уровня эстрадиола в сравнении сконтрольными показателями: при длительности менее 5 лет эстрадиол 293,0(119,0-398,0)>115,0 (30,0-200,0), при p<0,05; при длительности более 5 лет 159,0(117,0-346,0)>115,0(30,0-200,0),приp<0,05.Увеличениеконцентрацииэстрадиола сопровождалось снижением уровня эстрогении в обеих группах: 0,18(0,08-0,24)>0,27 (0,23-0,32), при p<0,05 у пациентов, страдающих СКВ менее 5 лети 0,13 (0,08-0,19)>0,27 (0,23-0,32), при p<0,05 с продолжительностью более 5 лет.Как уже отмечалось выше, у пациентов с СКВ на фоне аутоиммунногопроцесса увеличивается активность эндогенных ароматаз, способствующихконверсии андрогенов в эстрогены.
Показано, что провоспалительные цитокины(ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) способны увеличивать активность ароматаз.БольныеСКВсподострымтечениемзаболеваниядемонстрируютдостоверно более высокий уровень содержания эстрадиола в крови по сравнениюс группой контроля (290,0 (125,0-412,0)>115,0 (30,0-200,0), р<0,05). Отмечаетсядостоверное снижение уровня эстрогении в группах СКВ с подострым ихроническим течением заболевания при сравнении с показателем контрольнойгруппы (0,17 (0,1-0,24)<0,27 (0,23-0,33), p=0,0006 и 0,11 (0,07-0,18)<0,27 (0,230,33), p=0,018, соответственно).Как было отмечено ранее, увеличение уровня эстрогенов являетсязначимым фактором в развитии СКВ [56]. Основываясь на полученных136результатах,можносохраняетсянапредположить,протяжениивсегочтоповышениезаболевания,а,уровняэстрадиолазначит,коррекциягормонального фона у пациенток с СКВ должна осуществляться на всех этапахлечения.У пациентов, страдающих СКВ, обнаружена прямая корреляционнаявзаимосвязь между концентрацией эстрадиола в сыворотке крови и уровнемкислородзависимого метаболизма нейтрофилов (R=0,3, р<0,05) и прямаякорреляция между степенью функциональной активности нейтрофилов и уровнемтестостерона в сыворотке крови (R=0,29, р<0,05).
У больных СКВ с высокойфункциональной активностью нейтрофилов выявлена прямая корреляционнаязависимостьмеждуконцентрациейтестостеронаирезервомпродукциисупероксидного анион-радикала (R=0,68, p=0,009). В группе пациентов со среднейфункциональнойактивностьюклетокустановленоналичиеобратнойкорреляционной взаимосвязи между уровнем эстрадиола в сыворотке крови ирезервом продукции супероксидного анион-радикала (R=-0,38, p=0,04).Существуетнебольшоеколичествоисследованийвлиянияполовыхгормонов, в частности тестостерона на функциональную активность нейтрофилов.Данные этих исследований противоречивы.
Тестостерон является стероиднымгормоном, обладающим разносторонним регулирующим действием на организм,в том числе, влиянием на клеточный и гуморальный ответ иммунной системы.[12]. Известно, что даже непродолжительное стрессорное воздействие, прикотором возрастает уровень стероидных гормонов, вызывает увеличение числалейкоцитов в периферической крови экспериментальных животных.
Имеетсянезначительное количество исследований, посвященных изучению взаимосвязиинфрадианных ритмов стероидных гормонов и колебаний числа нейтрофилов,самых многочисленных представителей лейкоцитов в периферической крови. В тоже время, такие сведения важны при разработке хронобиологических подходов кдиагностике и лечению ряда заболеваний [21, 30]. Эти данные подтверждаютсярезультатами исследований на лабораторных животных, у которых послекастрации снижалась степень активности нейтрофилов [89]. С другой стороны, в137экспериментах на лабораторных мышах было показано снижение степенифагоцитоза нейтрофилов при введении тестостерона [180].У пациентов, страдающих ССД, обнаружена прямая корреляционнаявзаимосвязьмеждурезервомпродукцииактивныхформкислородаиконцентрацией тестостерона в крови (R=0,45, р<0,05).Тестостерон непосредственно регулирует продукцию АФК посредствомНАДФ-оксидазы [78], однако механизмы воздействия тестостерона на НАДФтребуютдальнейшихисследований.Эффектытестостеронанаразвитиевоспалительного процесса до конца не изучены: этот стероидный гормонобладает про - [190] и противовоспалительным [92] действием.
Кроме того,неизвестно, может ли активированное тестостероном поколение АФК далееучаствоватьввоспалительныхпроцессах.В дальнейшихисследованияхподтверждено, что тестостерон вызывает миграцию лейкоцитов, увеличиваяактивность НАДФ-оксидазы, посредником в миграции лейкоцитов выступаетЦОГ (циклооксигеназа); ЦОГ требуется для активации НАДФ-оксидазытестостероном [78].При проведении дискриминантного анализа было установлено, чтонаибольшее влияние на активацию клеток оказывают С-реактивный белок иполовые гормоны (соотношение тестостерона и эстрадиола).Основываясь на результатах, полученных в настоящем исследовании, нижепредлагается возможная схема взаимосвязи между функциональной активностьюнейтрофилов,половымигормонамиинаиболеелабораторными проявлениями СКВ и ССД (рисунок 11).значимымиклинико-138ЭстрадиолТестостеронССДСКВСистемныепроявленияIgAIgGС-РБРисунок 11 - Схема взаимосвязи между функциональной активностьюнейтрофилов, половыми гормонами и наиболее значимыми клиниколабораторными проявлениями СКВ и ССД139Как видно из данных рисунка 11 функциональные изменения нейтрофиловмогут приводить к развитию патологических процессов.
[187].Свободные радикалы кислорода, продуцируемые полиморфноядерныминейтрофилами, инициируют воспалительный процесс, связанный с выделениемпептидных факторов роста, молекул адгезии и антивоспалительных цитокинов.Повышенная продукция АФК характерная для СКВ активирует нуклеарныйфакторитранскрипционныйфактор(AP-1),вызываятемсамымциклооксигеназную экспрессию и перепрограммирование макрофагов, чтоприводит к индукции апоптоза нейтрофилов.
Роль вторичных передающихэлементов в данном случае выполняют активные формы кислорода. ОниактивируютNF-kappaB,регулирующийспектргенов,связанныхсвоспалительным ответом. Известно, что нейтрофилы связывают адаптивный иврожденный иммунитет. Для адаптивного иммунитета характерно возникновениеантинуклеосомальных антител и развитием аутотолерантности, присущей СКВ.Получены данные о важной роли нейтрофильных гранулоцитов на равнее с Т-и Вклетками в развитии системного воспаления, в том числе и при появлениитканевых повреждений [13].В настоящее время интересен вопрос взаимосвязи между аутоиммунитетоми нейроэндокринной регуляцией, в частности половыми гормонами. Данныеэпидемиологических исследований показывают, что женщины в репродуктивномвозрастевсравнениисмужчинамиболееподверженыаутоиммуннымзаболеваниям.
Наиболее ярко половой диморфизм прослеживается на примересистемной красной волчанки, так отношение числа женщин и к числу мужчин приСКВ в среднем составляет 9:1, по некоторым данным— 15:1 в период отнаступления половой зрелости до менопаузы [32]. Значительную роль в ответеиммунной системы играют половые гормоны: эстрогены выступают какиммуномодуляторы, а андрогены — как иммуносупрессоры. Эстрогены вфизиологических концентрациях приводят к повышению продукции Th1цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, -6, -12), а в фармакологических концентрацияхоказывают противоположный эффект.
Эстрогены также повышают продукцию140антител активированными В-клетками. Низкие концентрации андрогенов гонад инадпочечников (тестостерона, дигидротестостерона, DHEA и DHEAS), как иснижение соотношения андрогены/эстрогены, обнаружены в сыворотке крови и вдругих жидкостных структурах организма (синовиальная жидкость, слюна)мужчин и женщин с СКВ [81]. Следует учитывать, что уровень эстрогеновменяетсяподвлияниемразличныхфизиологических,патологическихитерапевтических воздействий: менструальный цикл, беременность, послеродовойпериод, менопауза, старение, хронический стресс, эффект воспалительныхцитокинов, использование ГК, оральных контрацептивов и заместительнойгормональнойтерапии[32].Эстрогенвзаимодействуетснейтрофиламипосредством эстрогенового рецептора, находящегося на мембране и в цитоплазмеклеток в неактивном состоянии.
Попав внутрь клетки эстроген, контактируя сосвоим рецептором, способен увеличивать фагоцитарную активность нейтрофилов,в тоже время, снижая уровень внутриклеточного кислородного метаболизма испособностьнейтрофиловнейтрофильныхловушек.участвоватьЭстрогенвобразованииспособенвнутриклеточныхснижатьактивностьмиелопероксидазы, что так же приводит к снижению окислительного потенциаланейтрофильных гранулоцитов.Как известно, высокая или резко увеличившаяся концентрация Среактивного белка в крови может указывать на тот факт, что у пациентанаблюдается острая инфекция или воспалительный процесс. Исследованияпоследних лет убедительно доказали, что концентрация СРБ повышается нетолько при инфекционно-воспалительных заболеваниях, но и при различныхаутоиммунных заболеваниях.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
