Диссертация (1141211)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образования «Ярославский государственный медицинский университет»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииНа правах рукописиДУРОСОВА Полина АлексеевнаФУНКЦИОНАЛЬНАЯ НЕОДНОРОДНОСТЬ НЕЙТРОФИЛОВ ИГОРМОНАЛЬНЫЙ ДИСБАЛАНС У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙВОЛЧАНКОЙ И СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ14.03.09 – клиническая иммунология, аллергологияДиссертацияна соискание ученой степени кандидата медицинских наукНаучные руководители:доктор медицинских наукдоцент М.В. Ильиндоктор медицинских наукдоцент Н. В.

РомановаЯрославль – 20182ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................................... 4ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................. 131.1 Функциональная неоднородность нейтрофилов при системной краснойволчанке и системной склеродермии....................................................................... 131.2 Роль кислородзависимого метаболизма нейтрофилов, активных форм азота исистемного воспаления в патогенезе аутоиммунных заболеваний ......................

221.3 Роль гормонального дисбаланса в патогенезе аутоиммунных заболеваний . 291.4 Взаимосвязь функциональной активности нейтрофилов и уровня половыхгормонов ..................................................................................................................... 341.5 Возможности терапевтической коррекции нарушений функциональнойактивности нейтрофилов ........................................................................................... 37ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................................... 402.1 Клиническая характеристика больных ..............................................................

402.1.1 Клиническая характеристика больных системной красной волчанкой ...... 432.1.2 Клиническая характеристика больных системной склеродермией ............. 452.2 Методы исследования ......................................................................................... 472.3 Статистическая обработка данных ....................................................................

52ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ........................... 543.1 Функциональная неоднородность нейтрофилов при системной краснойволчанке ...................................................................................................................... 543.2 Функциональная неоднородность нейтрофилов при системнойсклеродермии ............................................................................................................. 723.3 Изменение содержания эстрадиола и тестостерона в крови больныхсистемной красной волчанкой и системной склеродермией ................................

883.4 Взаимосвязь показателей кислородзависимого метаболизма нейтрофилов игормонального спектра при СКВ и ССД ................................................................. 993.5 Изменение показателей функциональной активности нейтрофилов убольных СКВ и ССД в зависимости от наступления менопаузы ....................... 1043ГЛАВА 4. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ НЕОДНОРОДНОСТЬ НЕЙТРОФИЛОВ ИГОРМОНАЛЬНЫЙ ДИСБАЛАНС ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ ИСИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕАСПЕКТЫ....................................................................................................................

108ЗАКЛЮЧЕНИЕ ........................................................................................................... 123ВЫВОДЫ ..................................................................................................................... 144ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .....................................................................

146СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ......................................................................................... 147СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................... 150ПРИЛОЖЕНИЕ А ....................................................................................................... 175ПРИЛОЖЕНИЕ Б ........................................................................................................

178ПРИЛОЖЕНИЕ В ....................................................................................................... 1814ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемыВ последние десятилетия ревматические болезни привлекают к себеповышенное внимание. По обобщенным данным Всемирной организацииздравоохранения (ВОЗ) ревматическими заболеваниями обусловлены 30%случаеввременнойнетрудоспособностии10%общейинвалидности.Статистические данные, полученные в разных странах мира, свидетельствуют обезусловном значении ревматических болезней в состоянии здоровья населения,поскольку от 16% до 23% популяции в возрасте старше 15 лет страдаютразличными заболеваниямиэтойгруппы. Большое социальное значениеопределяется не только их распространенностью, но и развитием у значительногочисла больных временной и стойкой нетрудоспособности преимущественно вмолодом возрасте.

Помимо ранней инвалидизации работающего населения исокращения продолжительности жизни, значение также имеет высокая стоимостьлечения таких пациентов [3].По всем вышеперечисленным характеристикам ревматические болезнинаходятся среди наиболее социально значимых заболеваний, оказывающихнегативное влияние не только на самого больного и его семью, но и на общество,в целом.Несмотря на относительно небольшую, в сравнении с ревматическимизаболеваниямисуставов,распространенностьсистемногопоражениясоединительной ткани (0,4 - 4%), она продолжает оставаться в центре вниманиямедицинской науки, так как до настоящего времени в лечебном арсеналеощущаетсядефицитсредств,способныхостановитьпрогрессированиепатологического процесса, что приводит к высокой летальности в данной группе[31].Эффективность борьбы с данными заболеваниям зависит от уточненияпричин и механизма развития этих заболеваний, ранней постановки диагноза,5адекватной патогенетической терапии и ее контроля, а также успешнойпрофилактики заболеваний.

К сожалению, ни одна из этих задач в настоящеевремя целиком не решена [12]. Помимо этого, и системная красная волчанка(СКВ)исистемнаясклеродермия(ССД),характеризуютсявыраженнымклиническим полиморфизмом, что затрудяет своевременную диагностику началаэтихзаболеваний.Первыесимптомыихчастосхожисомногимираспространенными внутренними болезнями.

Трудности решения этих проблемсвязаныснеопределенностьюотдельныхпатогенетическихмеханизмовуказанных заболеваний [12].Исследованияпониманиипоследнихлетдемонстрируютмолекулярно-клеточныхУстановлено,чтоосновоймеханизмовразвитиябольшойразвитияревматическихпрогрессСКВболезнейивССД.являетсяаутоиммунная воспалительная реакция. При этом в результате воспалительногопроцесса не элиминируются этиологические повреждающие факторы, которые, вбольшинстве случаев, остаются неизвестными. Кроме того, персистенцияповреждающегоагентачастосопутствуетнарушениюмеханизмов,ограничивающих интенсивность воспалительных реакций.

Что приводит кусилению и хронизации воспаления, и как следствие к дальнейшему поражениютканей, нарушению функций органов и систем организма [55].В процессе воспаления принимают участие макрофаги, нейтрофилы,лимфоциты, моноциты, тромбоциты и эндотелий сосудов. В регуляциисосудистыхбиологическииклеточныхактивныхреакцийвеществ.принимаетИзвестно,участиечтобольшоеглавнымичислоклетками,принимающими участие в развитие аутоиммунного воспаления, являютсялимфоциты. Однако в последнее время появилось много работ, доказывающихзначительную роль нейтрофилов (Нф) в патогенезе СКВ и ССД [33].Нейтрофилы составляют основную массу всех лейкоцитов, обладаютвыраженной способностью к фагоцитозу, будучи продуцентам активных формкислорода (АФК), синтезу веществ с бактерицидным действием (лизоцима,интерферона, миелопероксидазы, лактоферрина), а также медиаторов воспаления6(лейкотриенов).

Таким образом, данные клетки являются перспективнымобъектом для изучения их роли в патогенезе ревматических заболеваний.В проведенных ранее исследованиях установлено, что при активномвоспалении гиперпродукция АФК нейтрофилами сопряжена с увеличениеминтенсивности их апоптоза, что является одним из механизмов, способствующихограничениювоспалительногодоказательстванеоднородностипроцесса[56].Втожевремянейтрофиловвзависимостиимеютсяотихфункциональной активности (ФА).Оказалось, что нейтрофилы одного класс: нейтрофилы-киллеры (Нк),потенциальные фагоциты, контактируют с субстратом и интенсивно генерируютАФК,вследствиечегоинактивируются.Нейтрофилыдругогокласса:нейтрофилы-кейджеры (Нс) в меньшей мере продуцируют АФК и исключительнос целью самозащиты, не контактируют с субстратом, не инактивируются и,вероятно, выполняют в фагоцитозе вспомогательные функции, например,контролируют действие вазоактивных медиаторов и компонентов комплемента.Можно предположить, что активация нейтрофильных гранулоцитов имеетособенности, обусловленные присутствием среди них клеток двух классов [19].Помимо клеточного иммунитета при развитии системных заболеванийсоединительнойтканиопределяютсянарушениягормональногостатусапациентов.

СКВ и ССД – это заболевания поражающие в большинстве случаеженщин. Установлено, что гормоны репродукции обладают способностьюстимулировать нейтрофильный фагоцитоз и повышают окислительный потенциалкак интактных, так и активированных нейтрофилов [65].Таким образом, исследование феномена функциональной неоднородностинейтрофилов,атакжевыявлениевзаимосвязеймеждуфункциональнойактивностью нейтрофилов и концентрацией половых гормонов у больныхсистемной красной волчанкой и системной склеродермией, представляетсяактуальной проблемой.7Цель исследованияУстановить клинико-патогенетическое значение феномена функциональнойнеоднородности нейтрофилов и гормонального дисбаланса у больных системнойкрасной волчанкой и системной склеродермией.Задачи исследования1.Исследоватьнейтрофиловусостояниебольныхсистемнойкислородзависимогокраснойволчанкойметаболизмаисистемнойсклеродермией в зависимости от уровня биоцидности клеток, указывающей на ихфункциональную неоднородность.2.Выявить особенности функционирования нейтрофилов, обладающихнизким, средним и высоким уровнем кислородзависимого метаболизма, присистемной красной волчанке и системной склеродермии.3.Исследовать изменение концентрации половых гормонов в группахбольных системной красной волчанкой и системной склеродермией с различнойфункциональной активностью клеток и установить наличие взаимосвязи междуконцентрациейэстрадиола,тестостерона,коэффициентомэстрогениииинтенсивностью кислородзависимых реакций.4.Установитьклинико-патогенетическоезначениефеноменафункциональной неоднородности нейтрофилов у больных системной краснойволчанкой и системной склеродермией.5.Определить клинические и лабораторные факторы, обладающиенаибольшим влиянием на активацию нейтрофильных гранулоцитов у пациентов ссистемной красной волчанкой и системной склеродермией.Научная новизна1.Впервые продемонстрировано наличие феномена функциональнойнеоднородности нейтрофилов у больных системной красной волчанкой исистемной склеродермией.82.Впервыеисследованоизменениепоказателейбиоцидностинейтрофилов в группах с высокой, средней и низкой функциональнойактивностью клеток в зависимости от возраста пациентов, формы и длительностизаболевания, активности и характера течения патологического процесса при СКВи ССД.3.Впервые на основании комплексного исследования установленавзаимосвязь между показателями экспрессии факторов окислительного стрессанейтрофилов и концентрацией половых гормонов у больных СКВ и ССД.4.Впервые установлено клинико-патогенетическое значение феноменафункциональной неоднородности нейтрофилов при СКВ и ССД.Теоретическая и практическая значимость работы1.Полученные результаты позволяют уточнить механизмы развитиясистемной красной волчанки и системной склеродермии в связи с наличиемфеномена функциональной неоднородности нейтрофилов.2.Дифференцированноеопределениепоказателейбиоцидностинейтрофилов является эффективным лабораторным методом оценки характератечения и активности заболевания.3.Исследование показателей окислительного стресса нейтрофильныхгранулоцитов в группах с высокой, средней и низкой функциональнойактивностью клеток позволяет оценить эффективность терапии больных СКВ иССД.Соответствие паспорту научной специальностиОсновные научные положения диссертации соответствуют паспортуспециальности 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология, а именнообласти исследований «Фундаментальные исследования, посвященные изучениюстроения, функционирования иммунной системы и механизмов иммуннойзащиты.Изучениепатогенезаиммунозависимыхзаболеваний(иммунодефицитных состояний, аллергической и аутоиммунной патологии).9Разработка и усовершенствование методов диагностики, лечения и профилактикиаллергических и иммунопатологических процессов».Внедрение результатов в практикуМетодыисследованияпоказателейкислородзависимогометаболизманейтрофилов и продукции метаболитов оксида азота внедрены в работуревматологического отделения ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница»,МежкафедральнойиммунологическойлабораторииФГБОУВОЯГМУМинздрава России, что позволило усовершенствовать и расширить методыдиагностики ревматических заболеваний.

Характеристики

Тип файла PDF

PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.

Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.

Список файлов диссертации