Диссертация (1141211), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Обе изоформы определяются вэндотелиоцитах, нейронах, тромбоцитах, нейтрофилах и других клетках. Ковторой группе синтаз относятся кальций-независимые, индуцибельные NOS(iNOS, тип II), выделение которых резко возрастает под влиянием различныхцитокинов: интерлейкины ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-α, липополисахариды, а также ИНФγ. Ингибирующим действием на экспрессию NO-синтазы и индуцибельный синтезNO обладают такие цитокины, как ИЛ-13, трансформирующий фактор роста.Подразумевается наличие обратной регуляции (feedback) по конечному продуктуiNO-синтазы оксидом азота: связывание NO с гемом фермента и ограничение темсамым димеризацию индуцибельной изоформы.
Оксид азота может осуществлятьретроградную регуляцию не только путем взаимодействия с гемом фермента, но и27через ингибирование транскрипции мРНК NO-синтазы непосредственно, либоугнетая активацию NF-kB [14, 40].После миграции в ткани продолжительность жизни нейтрофилов составляет,как правило, 1-2 дня, затем они подвергаются спонтанному апоптозу иуничтожению макрофагами, тем самым минимизируя повреждение тканицитотоксическим содержимым своих гранул. Пролонгация жизни нейтрофилов вовремени связана с их реакцией на цитокины воспаления и ассоциирована сперсистенциейвоспаления.Развитиеапоптозавнейтрофилахможетингибироваться при добавлении ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа,гаммаинтерферона,гранулоцитарногоколониестимулирующегофактора,липополисахарида [9].Полиморфноядерные лейкоциты принимают активное участие в развитиеаутоиммунного воспалительного процесса.
Сила антигенного воздействия наиммунную систему и исходный уровень функциональной активности клетокнапрямую влияют на реакцию нейтрофила, направленную на локализацию иэлиминациюантигена.Структурно-метаболическийстатуснейтрофиловвзаимосвязан с выполнением их профессиональных задач и складывается изактивации, адгезии, хемотаксиса клеток, поглощения флогогена, его киллинга ирасщепления. При этом функции нейтрофилов модулируются цитокинами прямоили опосредованно через лимфоциты, моноциты и другие активированные клетки[50].Цитокины играют двойственную роль в регуляции функционального статусанейтрофилов.Соднойстороны,ониявляютсяфакторамиактивациинейтрофильных гранулоцитов, что сопровождается дальнейшим истощениемфункциональныхвозможностейклеток.Вследствиигиперактивированныенейтрофилы могут сами регулировать степень своей чувствительности кцитокинам,осуществляяшеддинг(слущивание)и/илиинтернализацию(обращение внутрь клетки) цитокиновых рецепторов.
С другой стороны,цитокиныподдерживаютжизнеспособностьипредотвращаютапоптознейтрофилов, что характерно для ИЛ-1β, ИНФ-γ, грануломоноцитарного и28гранулоцитарного колониестимулирующих факторов (ГМ-КСФ, Г-КСФ). Другаягруппа цитокинов, к примеру, ИЛ-2 и ФНО-α, способна, напротив, индуцироватьапоптоз [52].Такимобразом,вразвитиисистемноговоспалительногопроцессапринимает участие значительное количество факторов, взаимодействующих другс другом.291.3 Роль гормонального дисбаланса в патогенезе аутоиммунных заболеванийПоловые гормоны, эстрогены и андрогены обладают доказанным влияниемна развитие, прогрессирование и активность системной красной волчанки исистемной склеродермии [136, 137].
Эстрогены и андрогены модулируютвосприимчивость и прогрессию к аутоиммунным ревматическим болезням. Прилюбой концентрации андрогены, прежде всего, подавляют клеточную игуморальную неприкосновенность, тогда как эстрогены в физиологическихконцентрациях ее увеличивают [111]. Поэтому баланс половых гормонов являетсяодним из решающих факторов в регулировании иммунных и воспалительныхответов [82].Иммунная система демонстрирует половой диморфизм, который проявляетсяв очевидном господстве аутоиммунных болезней, например, СКВ, у женщин [156,186]. Кроме того, наблюдаются различия в проявлениях СКВ у обоих полов.Потенциальные причины склонности женщин к СКВ включают эффектыэстрогена и его гидроксилирования, а также сниженных уровней андрогена [203].Женскиеполовыегормонывовлеченывпатогенезаутоиммунныхзаболеваний, при этом эстрогены способствуют развитию болезни, в то время какпрогестерон может предотвратить развитие болезни [104].
Роль эстрогенов впатогенезеСКВустановленадавно,ноточныемеханизмыостаютсяневыясненными [113].Усиление влияния эстрогенов в иммуно-воспалительном ответе проявляетсяпо пути активации комплекса NF-kB. В локальном масштабе увеличениеконцентрации эстрогенов способствует повышенной пролиферации клеток,включая макрофаги и фибробласты [64]. Было изучено влияние эстрадиола напроизводство проколлагенов фибробластами кожи здоровых пациентов ипациентов с ССД. Результаты свидетельствуют о том, что уменьшениерецепторов к эстрадиолу в фибробластах у пациентов с ССД может быть одним из30факторов увеличения функциональной деятельности клеток и прогрессированияфиброза.Эстрадиол (E2) увеличивает экспрессию маркеров роста и пролиферацииклеток, тогда как тестостерон вызывает увеличение маркеров, указывающих наповреждениеДНКиапоптоз[64].Эстрогеныувеличиваютаутонеприкосновенность и оказывают множественные эффекты на иммуннуюсистему через различные типы клеток и молекулярные механизмы [20].Эстроген может способствовать развитию СКВ, изменяя апоптоз клетоккостного мозга, возможно, через регулирование апоптотических белков Bax и Bcl2 [146].Глобулин,связывающийполовыегормоны(SHBG)регулируетбионакопление половых гормонов, предназначающихся для тканей.
У SHBGболеевысокоесродствоктестостерону,чемкэстрадиолу.Поэтомупротивостоящие эффекты эстрогенов и тестостерона для иммунной системы инеустойчивость в уровнях этих гормонов у пациентов с СКВ могут бытьувеличены вариантом белка SHBG327Asn [157].Биологические эффекты эстрадиола реализуются через два типа рецепторов,альфа-рецептор эстрогена (ER-α) и бета-рецептор эстрогена (ER-β). Изменение вколичестве ER-α при СКВ в T-клетках предполагает, что этот подтип рецептораучаствует в чувствительности T-клеток при СКВ к эстрогену [156]. Эти двеизоформы рецептора эстрогена способны модулировать продукцию цитокиновразличных ключевых клеток-мишеней иммунной системы.
Эстрадиол влияет наактивацию эффекторных клеток. Эстрогены повышают продукцию ИНФ-γ, ФНОα, ИЛ-4 и ИЛ-10. Эстроген вызывает пролиферацию макрофагов и, следовательно,усиление иммунного ответа [171].Эстроген, будучи женским половым гормоном, связывается с ядернымирецепторами и изменяет норму генной транскрипции. Действуя через плазменнуюмембрану, он может быстро стимулировать вторичных посредников, включаяионы кальция и активацию киназ [97].31Эстрадиол способен поликлонально увеличивать производство IgG, включаяIgG anti-dsDNA у пациентов с СКВ, увеличивая деятельность B-клеток ипроизводство ИЛ-10, одного из главных цитокинов воспаления при СКВ.
Этирезультаты подтверждают причастность E2 к патогенезу СКВ [108].Эстрадиол обладает профиброзным эффектом на фибробласты при ССД. Invivo эстрогены увеличивали содержание коллагена I и III типов в коже.Эстрогены и андрогены влияют на процессы заживления кожных покровов припомощи фибробластов. E2 увеличивает синтез фибробластов и стимулируетсинтез коллагена у женщин с более низкими начальными уровнями коллагена-8.Так как ССД обнаруживается более часто у женщин, чем у мужчин, у эстрогеновможно предположить наличие такого эффекта, как усиление фиброзного процессапри ССД.
В частности, E2 увеличивает рост клеток фибробластов, указывая напричастность E2, как возможного агента, усиливающего фиброзный процесс. Вестественных условиях это действие может быть поддержано факторами ростасоединительной ткани, вовлеченными в синтез ECM SSc FBs [57].В исследовании Antonello Giovannetti и соавторов [95] продемонстрированоприсутствие в сыворотке крови больных диффузной формой склеродермииантител к рецептору эстрогена (anti-ERα антитела) и доказано, что anti-ERαсвязаны с активностью болезни. Наличие anti-ERα также взаимосвязано сразнообразными изменениями иммунологических процессов, включая увеличениеапоптоза Т-лимфоцитов. Имеются доказательства преобладающей роли ТлимфоцитногоиммунногоответавстимулированииССД[80,128].Апоптотические Т-лимфоциты стимулируют синтез ряда цитокинов, таких какТРФ-β (трансформирующий ростовой фактор), которые играют ключевую роль впатогенезе склеродермии [125].
Также было продемонстрировано, что anti-ERαантитела могут действовать как конкуренты эстрогена, поэтому нельзя исключитьвозможность,чтоэтиантителамогуттакжеработатьпатогеннымидетерминантами, проявляющими важные модуляторные эффекты, например, вусилении фиброза [95].32Заболеваемость аутоиммунными болезнями — такими как ревматоидныйартрит, системная красная волчанка и склеродермия — существенно выше уженщин, чем у мужчин [68].Известно, что дефицит тестостерона связан с аутоиммунной болезнью [68] иувеличением провоспалительных маркеров, таких как C-реактивный белок (CРБ),факторнекрозаопухолииИЛ-6[192,207].Тестостеронобладаетпротивовоспалительными функциями, реализуемыми через подавление клеточнойи гуморальной иммунной системы [68, 189].Имеется предположение, что дефицит андрогена может быть связан сразвитием системной красной волчанки, хотя введение тестостерона значительноне изменяет активность болезни, качество жизни или половую функцию [96].У больных СКВ женского пола, при тяжелых формах болезни определяютсянизкие плазменные уровни андрогенов [111].
Гипоандрогенизм присутствует и унекоторых пациентов мужского пола с СКВ, что может играть роль в патогенезезаболевания [140].В отличие от эстрогенов, андрогены подавляют гуморальное звеноиммунитета. При СКВ тестостерон ингибирует продукцию антител к ДНКпосредством уменьшения выработки ИЛ-6 и подавления В-клеточной активности[150]. Согласно накопленным данным, у женщин с активной СКВ безглюкокортикостероидной терапии определяется снижение уровня андрогенов вкрови. Большое внимание направлено на изучение дигидроксиэпиандроcтерона(DHEA): гормона, секретирующегося корой надпочечников и обладающегослабой андрогенной активностью.
Установлено, что уровни DHEA понижены убольныхСКВ дажев период ремиссии, вне зависимости от приемаглюкокортикостероидов. DHEA способствует увеличению продукции ИЛ-2 иИНФ-γ Th1-клетками, снижению уровня ИЛ-4 и повышению клеточногоиммунитета. У пациентов с умеренной активностью заболевания назначениеэкзогенного DHEA приводит к клиническому улучшению [65, 163].33При ССД уровень андрогенных гормонов находится в пределах референсныхзначений, а тестостерон оказывает выраженное воздействие на образованиеколлагена.Ранее считалось, что наступление менопаузы ведет к снижению активностиаутоиммунных заболеваний, в частности СКВ. Последние исследованиядемонстрируют, что на ранней стадии менопаузы риск обострения или развитияСКВ повышается [147, 132].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
