Диссертация (1141211), страница 21
Текст из файла (страница 21)
СРБ участвует в связывании клеток, подвергшихсяапоптозу и их дальнейшей элиминации, кроме того, СРБ может связыватьантигены и предотвращать тем самым аутоиммунизацию организма. Так жедоказано, что СРБ активно участвует в синтезе как провоспалительных цитокинов(ФНО-α, ИЛ-1), так и противовоспалительных цитокинов (антагонист рецептораИЛ-1, ИЛ-10) [175].141В настоящее время до конца неясен механизм повреждения периферическихнервов при диффузных болезнях соединительной ткани (ДБСТ). Основнымфактором традиционно называется ишемия, связанная с васкулитом иливаскулопатией с вовлечением vasa nervorum. Помимо ишемии, в развитииполинейропатии при ДБСТ обсуждается участие аутоиммунных механизмов.
Вэкспериментальных работах доказано участие нейротрофических факторов, вчастности, фактора роста нервов (ФРН), не только в процессах дифференцировкии поддержании выживаемости клеток периферической и центральной нервнойсистемы,ноивфункционированиииммуннойсистемы.Обсуждаетсяпатогенетическое значение антител к ФРН (аФРН) в связи с обнаружениемповышенного их количества не только при психических и неврологическихзаболевания, но и при аутоиммунных болезнях [1].Аутоиммунные процессы осуществляют информационный обмен междунейроэндокринной и иммунной системами, при этом главную роль играютаутоантитела к гормонам, медиаторам и их рецепторам.
Продемонстрировансинтезнейропептидоввиммунокомпетентныхклетках,авклеткахнейроэндокринной системы доказана возможность синтеза лимфокинов имонокинов. Потенциальными мишенями для аутоиммунной агрессии могут бытьразличныеантигенынервнойткани,включаямиелин,втомчислеассоциированный с гликопротеином, и его основной белок, ганглиозиды, белокядер нейрональных клеток и другие [54]. Установлено, что в повреждениимиелина важную роль играет нейтрофильная эластаза, которая расщепляетпептидные связи остатков лейцина со стороны аминогруппы и гидролизует,главным образом, фибриноген, фибронектин, иммуноглобулины класса G иосновной белок миелина. С меньшей скоростью гидролизуется эластин, так как вэтом белке много остатков валина, аланина и глицина, но мало остатков лейцина[7].Теория оксидативного стресса объясняет развитие полинейропатии спозиций нарушений обмена оксида азота, который изменяет калий-натриевыемеханизмы, лежащие в основе формирования возбуждения и проведения142импульса по нерву [3].
Окислительный стресс запускает определенный"метаболический каскад", то есть совокупность взаимосвязанных патологическихреакций, необратимо повреждающих клетку. Убедительно показано, что на фонеразворачивающегося окислительного стресса в механизмах гибели нейронов приразличных заболеваниях начинают играть дополнительную роль нарушениямитохондрий - "энергетических станций" клетки, избыточный поток ионовкальция внутрь клетки в результате гиперстимуляции рецепторов возбуждающимнейромедиатором глутаматом, а также недостаточность факторов роста нервныхклеток - особых пептидов с модулирующими свойствами.
Все эти нарушенияприводят к запуску генетически запрограммированной гибели нейронов –апоптозу [9].Таким образом, дальнейшее изучение патогенеза, а также клинических,электрофизиологическихииммунологическихаспектовпораженияпериферической нервной системы при ССД является теоретически и практическиважным вопросом. [1]Какужеотмечалосьвышеупациентов,страдающихсистемнойсклеродермией, часто выявляется поражение легких.
Одним из возможных путейв развитии данного состояния является нарушение баланса в системе эластинэластаза. В деградации эластина принимают участие эластазы, в частностинейтрофильная эластаза. В результате окислительного стресса происходитповреждение клеточных мембран и внутриклеточных органелл не толькоокружающих клеток, но и самих нейтрофилов, что ведет к повышению уровнянейтрофильной эластазы в крови и тканях и усугубляет патологический процесс[38].Нейтрофильнаяэластазавызываетповышениематричнойметаллопротеиназы, которая, в свою очередь, способствует высвобождениюФНО- макрофагами, что приводит к рекрутированию «новых» нейтрофилов ивыработке ими нейтрофильной эластазы, а также усиливает процессы апоптоза ипродукции АФК [18].
Более того, нейтрофилы способны создавать вокруг себя,такназываемое«рабочеезащищенноепространство»,недоступноедляингибиторов; так же они продуцируют оксиданты, окисляющие активный центр143α1-антитрипсина, делая его функционально неактивным [2]. Таким образом,замыкается «порочный круг».Такимобразом,функциональнаянеоднородностьнейтрофилов,наблюдающаяся при системной красной волчанке и системной склеродермии,является одним из многих факторов, обуславливающих развитие патологическогоаутоиммунного процесса, и может стать перспективной целью терапевтическоговоздействия.144ВЫВОДЫПри системной красной волчанке и системной склеродермии1.наблюдаетсяфеноменхарактеризующийсяфункциональнойпреобладаниемклетокнеоднородностисосреднейнейтрофилов,функциональнойактивностью. Популяция нейтрофилов при ССД представлена только клетками снизкимисреднимуровнемкислородзависимогометаболизма;клетки,обладающие высокой метаболической активностью, отсутствуют.2.Особенностью функционирования нейтрофилов, обладающих низкимуровнем кислородзависимого метаболизма при СКВ и ССД, в отличие от пулаклеток, демонстрирующих средний и высокий уровни окислительного стресса,является значимое снижение резерва продукции супероксидного анион-радикала.3.Функциональная неоднородность нейтрофилов у больных СКВ и ССДдетерминирована содержанием эстрадиола и тестостерона вне зависимости отхарактера течения и продолжительности заболевания.
При СКВ, наблюдаетсявзаимосвязь между уровнем кислородзависимого метаболизма нейтрофилов(сХЛлл) и концентрацией эстрадиола (r=0,31, р=0,034). Резервный потенциалнейтрофилов у больных СКВ, а также резерв продукции супероксидного анионрадикала при ССД находятся в прямой корреляционной зависимости откоэффициента эстрогении (r=0,51; р=0,005 и r=0,49; p=0,005).4.УбольныхСКВобразованиеактивныхформкислороданейтрофилами прямо взаимосвязано с концентрацией С-реактивного белка(r=0,48; p= 0,0003), а продукция супероксидного анион-радикала обратнокоррелирует с системными проявлениями заболевания (r=-0,34; p= 0,014).
ПриССД уровень кислородзависимого метаболизма нейтрофилов прямо взаимосвязанс концентрацией СРБ (r=0,48; p= 0,009) и поражением легких (r=0,38, p=0,042).Резервный потенциал нейтрофилов находится в прямой зависимости отконцентрации IgA (r=0,43; p=0,026), IgG (r=0,39; p=0,04) и ассоциирован споражением нервной системы (r=0,41; p=0,029).1455.Наибольшее влияние на активацию клеток при системной краснойволчанке и системной склеродермии оказывают С-реактивный белок исоотношение концентрации тестостерона и эстрадиола (коэффициент эстрогении).146ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1.Наличие феномена функциональной неоднородности нейтрофиловпри системной красной волчанке и системной склеродермии позволяетдифференцировать группы больных и реализовать персонифицированный подходк пациенту, что способствует оптимизизации и повышению качества процессадиагностики.2.Включениехемилюминесцентногометодаисследованияфункциональной активности нейтрофилов с определением степени биоциднойактивности нейтрофилов в комплексное обследование больных СКВ и ССД даетдополнительную информацию об иммуновоспалительной активности и характеретечения патологического процесса.3.Рекомендуется осуществлять мониторинг показателей биоцидногопотенциала клеток (КА ХЛлл) и резерва продукции супероксидного анионрадикала (иХЛлн) нейтрофилов в группе больных СКВ и ССД с низкойфункциональной активностью клеток не позднее, чем через три месяца послевыписки из стационара в целях прогнозирования вероятности повторнойгоспитализации.4.Необходимоопределятьуровеньэстрогении(соотношениятестостерон/эстрадиол) у больных СКВ и ССД для коррекции гормональногодисбаланса, как одного из факторов, участвующих в механизмах развития данныхзаболеваний.147СПИСОК СОКРАЩЕНИЙАФК– активные формы кислородааФРН– антитела к фактору роста нервовВОЗ– всемирная организация здравоохраненияГК- глюкокортикоидыГКС- глюкокортикостероидыГ-КСФ– гранулоцитарный колониестимулирующий факторГМ-КСФ- гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий факторДБСТ– диффузные болезни соединительной тканиЖКТ– желудочно-кишечный трактиАПФ– ингибитор ангиотензинпревращающего ферментаИБС– ишемическая болезнь сердцаИЛ– интерлейкинИМТ- индекс массы телаИНФ– интерферониХЛлл- индуцированная люминолзависимая хемилюминесценцияиХЛлн- индуцированная люцигенинзависимая хемилюминесценцияКА ХЛлл- коэффициент активации люминолзависимой ХЛКА ХЛлн - коэффициент активации люцигенинзависимой ХЛНАДФ- никотинамидадениндинуклеотидфосфатНВЛ– нейтрофильные внеклеточные ловушкиНк– нейтрофилы киллерыНс– нейтрофилы кейджерыНПВП– нестероидные противовоспалительные препаратыНф- нейтрофилПТИ– протромбиновый индексСКВ– системная красная волчанкаСОЭ– корость оседания эритроцитов148С-РБ- С - реактивный белокССД– системная склеродермиясХЛлл- спонтанная люминолзависимая хемилюминесценциясХЛлн- спонтанная люцигенинзависимая хемилюминесценцияТРФ-β- трансформирующий ростовой факторЦИК- циркулирующий иммунный комплексЦОГ- циклооксигеназаФНО– фактор некроза опухолиФРН– фактор роста нервовФА- функциональная активностьХЛ- хемилюминесценцияanti-ERα- антитела к рецептору эстрогенаAR– рецептор к андрогенамAP-1– транскрипционный фактор 1CD– кластер дифференцировкиCXCR4– C-X-C хемокиновый рецептор 4 типаDHEA- дигидроэпиандростеронGPER– специальный протеин GeNOS– эндотелиальная синтаза оксида азотаE2- эстрадиолER– рецептор к эстрогенуHNP– антитела к α-дефензинамICAM-1– молекула клеточной адгезии-1Ig- иммуноглобулинiNOS– индуцибельная синтаза оксида азотаLDG– гранулоциты низкой плотностиLFA-1- интегрин подсемейства β2-интегриновMAPK– митоген-активируемая протеинкиназаMSCs– стволовые мезенхимальные клеткиNET– нейтрофильные внеклеточные ловушки149NETosis- нетозNFkB– транскрипционный факторnNOS– нейрональная синтаза оксида азотаOLFM4– ольфактомедин 4PAK– активированная киназаPKC– протеинкиназа Сp47phox- цитозольный фактор активации НАДФН-зависимой оксидазыp53– транскрипционный факторPR3– протеиназа 3SHBG– глобулин, связывающий половые гормоныSLEDAI– шкала оценки активности СКВTRAIL- цитокин семейства факторов некроза опухоли, лиганд, вызывающийапоптозTh- Т-лимфоциты хелперыТs- Т- лимфоциты супрессоры150СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1.Абакумова, Т.
В. Цитокиновый профиль и метаболическая активностьнейтрофилов периферической крови при прогрессировании неоплазмы / Т.В.Абакумова, И.И. Антонеева, Т.П. Генинг, С.О. Генинг, Д.Р. Долгова, А.В.Фомина // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 2014– № 4 – С. 58–62.2.Агапова,Ю.Р.Антителакэластазенейтрофиловнафонегипоиммуноглобулинемии у пациентов с обострением бронхиальной астмы иХОБЛ / Ю.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
