Диссертация (1141192), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Для оценки эндокринной и метаболическойреакции на операцию до и после операции исследовались концентрациив плазме крови кортизола, пролактина и глюкозы.Параллельно с изучением болевого синдрома, состояниея вегетативной нервной системы, эндокринной и метаболической реакции на хирургческое вмешательство изучалась система гемостаза методикой ротационной тромбоэластометрии.Полученные результаты подвергались статистической обработкепакетами программ Microsoft Excel 2013 (Microsoft Corp, США) иStatistica 8.0 (StatSoft Inc, США); вычислялось медиана (Ме) и интерквартильный размах (LQ; UQ), для сравнения групп использовались методынепараметрической статистики с критическим уровнем значимости р равным 0,05.Проведенные исследования дали возможность оценить распространенность полиморфизмов в группе исследования у 96 пациенток для решения вопроса об эффективности послеоперационной анальгезии трамадолом.У 26 пациенток нами был выявлен гетерозиготный полиморфизмG1846A (замена гуанина на аденин в позиции 1846).
По литературным77данным, у носителей данного полиморфизма в гомозиготном варианте активность изофермента CYP2D6 полностью отсутствует, в гетерозиготном– снижается. Полиморфизм C100T гена CYP2D6 (замена цитозина на тимин в позиции 100, снижающий активность изофермента) был обнаружену 1 пациентки в гомозиготном (Т/Т) и у 2 – в гетерозиготном (С/Т) варианте. Таким образом, у этих 29 пациенток были основания ожидать снижения эффективности обезболивания на основе трамадола; они и составили 1-ю группу исследования.
У большинства пациенток (67 человек)указанных полиморфизмов выявлено не было (так называемый, «дикий»тип), они составили 2-ю группу.Таким образом, в исследованной выборке пациенток, оперированных по поводу миомы матки, распространенность полиморфизмов генаCYP2D6, снижающих активность данного изофермента, оказалась достаточно высокой, составив 30,2%. Это согласуется с литературными данными, говорящими о том, что среди представителей кавказской расы распространенность полиморфизма G1846A составляет до 29%, полиморфизма С100Т – до 6% [134].Интенсивность послеоперационной боли была несколько выше после гистерэктомии, по сравнению с миомэктомией, однако различия былинесущественны, а выделенные группы не отличались по соотношениювыполненных операций, поэтому это обстоятельство во внимание не принималось.
Наибольшая интенсивность боли у пациентов обеих группнаблюдалось в периоде от 3 до 9 часов после окончания операции (как впокое, так и при активизации) на фоне в целом адекватной анальгезиитрамадолом в сочетании с НПВС.В зависимости от генотипа были выявлены следующие особенности. Интенсивность послеоперационной боли в целом была достаточноумеренной, однако у пациенток с исследованными полиморфизмами генаCYP2D6 как в покое, так и при активизации отмечались значимо болеевысокие цифры.
При оценке боли в покое в группе с полиморфизмами78интенсивность послеоперационного болевого синдрома за период наблюдения хотя бы однажды превышала порог в 30 мм по ВАШ у 69% пациенток, в то время как в группе без полиморфизмов – только у 42%. Приактивизации пациенток первой группы у 76% интенсивность боли превышала порог в 40 мм по ВАШ, во второй группе – лишь у 43%. Статистический анализ показал достоверность различий результатов.Данные полученные в диссертации являются новым фактом пооценке эффективности анальгезии трамадола в зависимости от аллельныхвариантов гена CYP2D6. Наличие у пациенток полиморфизмов генаCYP2D6 значимо снижало эффективность послеоперационного обезболивания, что согласуется с данными некоторых зарубежных авторов.Продемонстрировано повышение потребности в трамадоле, вводимом врежиме анальгезии, контролируемой пациентом после артроскопическихвмешательств [181] и в абдоминальной хирургии [112], однако многие авторы отмечают противоречивые результаты [129, 185, 187].Изучение побочных эффектов анальгезии на основе трамадола показало, что случаи депрессии дыхания и сознания отсутствовали, что, вероятно, связано с тем, что в исследование вошли молодые и соматическиздоровые пациентки.
Однако именно у них более актуальна проблема послеоперационной тошноты и рвоты. Несмотря на множественность факторов рвоты (рефлекторная, метаболическая, психическая составляющаяи др.) в исследовании удалось показать, что у больных с полиморфизмамичастота и тяжесть проявлений ПОТР существенно ниже. Это свидетельствует в пользу значимости генетических особенностей в происхождениирвоты.На сегодняшний день в литературе имеются данные лишь о том, чтоналичие у пациента полиморфизмов гена CYP2D6, ускоряющих биотрансформацию трамадола, может сопровождаться повышением частотыпобочных эффектов, опосредованных через опиоидные рецепторы [28], в79частности, депрессии дыхания [161].
Поэтому данные, полученные в отношении профиля побочных эффектов трамадола, также представляютновизну.Изучение тонуса вегетативной нервной системы с помощью кардиоинтервалографии (проводилось до операции и в 18-00 после операции) показало, что у пациенток «дикого» типа симпатический тонус послеоперации не повышался, не отличаясь от предоперационного.
В то жевремя, у больных с полиморфизмами гена симпатикотония значимо превышала показатели до операции (отмечено значимое уменьшение показателей моды и увеличение – амплитуды моды и индекса напряжения). Мыпредположили, что данное явление в определенной степени может бытьсвязано с повышением интенсивности болевого синдрома на фоне обычнодостаточных для анальгезии доз трамадола и кеторолака. Однако нельзяисключить, что у пациенток с полиморфизмами гена CYP2D6 активностьсимпатической нервной системы могла зависеть и от других, не учитываемых нами генетически детерминированных факторов и связанных сними физиологических механизмов, поскольку сила корреляционнойсвязи между интенсивностью боли и индексом напряжения была невысокой.В ответ на хирургическое вмешательство в обеих группах отмеченоповышение уровня «стрессовых» гормонов: пролактина и кортизола, атакже незначительное повышение уровня глюкозы у пациенток 1-йгруппы.
Данные показатели после операции статистически значимо не отличались в зависимости от генотипа пациенток. Степень повышения былаумеренной, что соответствует средней травматичности оперативных вмешательств [34, 126].При оценке состояния свертывающей системы крови у больных безизученных полиморфизмов гена CYP2D6 была обнаружена типичная реакция свертывающей системы крови на хирургический стресс-ответ. Она80проявлялась тенденцией к гиперкоагуляции с повышением фибринолитической активности. Поскольку пациенток без полиморфизмов было большинство, такие же изменения были отмечены при анализе показателей гемостаза у всей выборки пациенток.В то же время у пациентов с полиморфизмами гена CYP2D6 такойреакции не наблюдалась. Напротив, отмечалась относительная гипокоагуляция (у пациенток 1-й группы наблюдалось значимое по сравнению сисходным уровнем уменьшение угла α, уменьшение плотности сгустка на10-й минуте исследования и его максимальной плотности).
Данные результаты оказались в определенной степени неожиданными, посколькуна фоне более интенсивного болевого синдрома и более выраженных проявлений хирургического стресс-ответа у пациенток 1-й группы мы ожидали увидеть заметную гиперкоагуляцию [27].По всей видимости, объяснить полученные результаты можно следующим образом. Способность трамадола, как и других ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина [114], вызывать гипокоагуляцию in vitro известна [84]; авторы связывают этот феномен с блокадойсеротонин- и адренергических систем тромбоцитов.
Можно предположить, что замедление биотрансформации трамадола у пациенток с исследованными полиморфизмами гена CYP2D6 приводит к повышению значимости его адренэргических и серотонинэргических эффектов, в томчисле, на систему гемостаза.Таким образом, вероятно, у пациенток с наличием полиморфизмовG1846A и C100T гена CYP2D6, происходит изменение соотношениямежду трамадолом и О-десметилтрамадолом [187]. В результате этого,эффекты активного метаболита, опосредованные через опиоидные рецепторы (анальгезия, ограничение выраженности хирургического стресс-ответа, послеоперационная тошнота и рвота), у таких пациенток выражены81умеренно. В то же время, становятся более заметными изменения (в частности, гемостазиологические), связанные с неопиоидными эффектами самого трамадола.Проведенное исследование позволило впервые оценить эффективность послеоперационного обезболивания на основе трамадола в зависимости от аллельных вариантов гена CYP2D6 и продемонстрировало, чтоадекватность анальгезии, частота развития побочных эффектов, выраженность хирургического стресс-ответа и периоперационные изменения гемостаза могут существенно отличаться в зависимости от генетическихособенностей пациенток.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
