Диссертация (1141192), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Данные показатели после операции статистически значимо не отличались в зависимости от генотипа пациенток. Степень повышения была умеренной, что соответствует средней травматичности оперативных вмешательств.Изменения гемостаза, выявленные у пациенток 1-й группы, могутбыть обусловлены следующим. С одной стороны, замедление биотрансформации трамадола из-за снижения активности CYP2D6 приводит куменьшению плазменной концентрации О-десметилтрамадола и к снижению качества анальгезии. С другой стороны, этот феномен приводит к относительному (по сравнению с пациентками «дикого» типа) повышениюплазменной концентрации самого трамадола. По сравнению с метаболитом, действующим на µ-опиоидные рецепторы, трамадол обладает существенно более широким спектром эффектов, выступая в качестве антагониста NMDA-рецепторов, ингибитора обратного захвата серотонина инорадреналина, а также обладает противовоспалительным и местноанестезирующим действием [131].
Способность трамадола вызывать гипокоагуляцию in vitro [84], как и антитромбоцитарное действие антидепрессантов – ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина[114] известны. Вероятно, гипокоагуляционные сдвиги, отмеченные у пациенток 1-й группы, являются прямым результатом действия трамадолана фоне относительного повышения его плазменной концентрации.72ЗАКЛЮЧЕНИЕНастоящее исследование посвящено изучению послеоперационнойанальгезии на основе трамадола в зависимости от аллельных вариантовгена, регулирующего синтез изофермента цитохрома P-450, CYP2D6, после крупных эндоскопических вмешательств в гинекологии (миомэктомии и гистерэктомии).Основной гипотезой стало то, что наличие полиморфизмов данногогена может изменять фармакокинетику трамадола и, соответственно, влиять на адекватность послеоперационной анальгезии и выраженность основных проявлений хирургического стресс-ответа.Несмотря на совершенствование методик анальгезии, расширениеспектра препаратов, для купирования боли, проблема послеоперационного обезболивания далека от разрешения и остается актуальной по сейдень [33, 79].
При оценке адекватности послеоперационной анальгезиимногие авторы отмечают значительную вариабельность результатов изначительный процент случаев неудовлетворенности пациентов ее качеством. Удовлетворенность послеоперационной анальгезией самими пациентами колеблется от 20 до 75% [115, 151, 177].При решении данного вопроса с точки зрения доказательной медицины отмечаются противоречивые результаты от достаточной эффективности до почти полной неэффективности действия анальгетиков у рядапациентов.
Разноречивость результатов в значительной степени можетбыть связана многофакторностью болевого синдрома, с психической,нейроэндокринной и другими составляющими, особенностями хирургических вмешательств, а также с генетической детерминированностью реакции на хирургическую травму и анальгетики. Все это обусловливаетзначительную вариабельность выраженности послеоперационного болевого синдрома.73В клинической же практике, в целях повышения эффективностиобезболивания у конкретного пациента, необходимы методы, позволяющие достоверно прогнозировать интенсивность послеоперационной боли.Одним из путей решения данной задачи может быть применение методовфармакогенетики, базирующихся на достижениях молекулярной биологии и генетики.
Актуален вопрос об индивидуальном подходе к больному,что реализуется в научном направлении, которое обозначается, как персонализированная медицина.С помощью методов фармакогенетики исследуются проблемы индивидуальной реакции на фармакологические агенты с точки зрения вариантов генотипа пациента. Однако в вопросах послеоперационнойанальгезии фармакогенетический подход только начинает исследоваться.О связи эффективности обезболивания наркотическими анальгетиками сгенетическими факторами отечественные авторы стали говорить лишь всамое последнее время [17, 40, 41, 47].Широкое внедрение в практику лапароскопических операций призвано, в том числе, уменьшить выраженность болевого синдрома.
Однакона практике так оказывается далеко не всегда. Это объясняется растущимобъемом вмешательств, а также сложностью происхождения болевогосиндрома, в частности нарастанием боли в динамике после операциивследствие первичной и вторичной сенситизации. Возможно, с этим связано то, что интенсивность послеоперационной боли, по данным некоторых исследований, может быть сопоставимой при операциях, выполненных из лапаротомного и лапароскопического доступа [141].В лечении послеоперационной боли при операциях средней и малойтравматичности достаточно давно и широко применяется препарат трамадол.
С одной стороны к настоящему времени его механизмы действия,побочные реакции, фармакокинетика достаточно хорошо изучены [136].С другой стороны, эффективность применения трамадола, как и другихнаркотических анальгетиков, весьма вариабельна.74В значительной степени это может быть связано с фармакогенетическими аспектами. Известно, что в результате реакции I фазы биотрансформации биотрансформации трамадола, проходящей с участиемCYP2D6, образуется активный метаболит – О-десметилтрамадол, обладающий существенно более высоким аффинитетом к мю-опиоидным рецепторам [169, 181].
С другой стороны, О-десметилтрамадол практически лишен других присущих трамадолу эффектов, в частности, адренэргического и серотонинэргического [131].При наличии полиморфизмов гена CYP2D6, снижающих активность изофермента, биотрансформация трамадола замедляется [129], чтоможет приводить к снижению эффективности обезболивания [134].
Однако в клинике эти данные не получили достаточно достаточного подтверждения и практического применения [185]. Поэтому вполне обоснован интерес по исследованию индивидуальных различий в эффектах трамадола на основе выявления полиморфизмов генов, отвечающих за егометаболизм.Цель исследования состояла в повышении эффективности и безопасности послеоперационной анальгезии на основе трамадола после эндоскопических вмешательств в гинекологии на основании исследованияаллельных вариантов гена CYP2D6Болевой синдром и эффективность его купирования рассматривались с точки зрения концепции хирургического стресс-ответа с такимикомпонентами, как реакция на операцию вегетативной нервной системы,нейроэндокринный и метаболический ответ, изменение системы свертывания крови.Для решения цели исследования была изучена распространенностьполиморфизмов G1846A и C100T гена CYP2D6 (наиболее часто встречающихся из снижающих активность фермента), влияние указанных ал-75лельных вариантов гена на эффективность послеоперационной анальгезии и побочные эффекты препарата, нейроэндокринные, метаболическиеи гемостазиологические периоперационные изменения.Исследование носило характер проспективного, обсервационноготипа «случай – контроль».В качестве объекта исследования мы выбрали женщин, которыеподвергались гинекологическим лапароскопическим операциям (гистерэктомия или консервативная миомэктомия).
Такой выбор объяснялся какоднородностью пациенток (гендерный критерий, возрастной критерий,уровень общего здоровья) так и однотипностью оперативных вмешательств и хирургической техники (связанной всего с двумя операторами);со стандартным протоколом обследования, анестезии и ведения послеоперационного периода.Все это позволило в значительной степени оградить исследованиеот случайных факторов и сделать выборку более репрезентативной. Исключались пациентки с наличием острой или декомпенсированной хронической сопутствующей патологии, с индексом массы тела менее 18,5или более 35 кг/м2, патологией эндокринной системы и системы гемостаза, а также с языковым барьером.Определение генотипа проводилось из образцов замороженнойцельной крови в лаборатории Ярославского государственного медицинского университета, имеющей значительный опыт в проведении подобных исследований. Определение однонуклеотидных замен G1846A иC100T гена CYP2D6 проводилось методом полимеразной цепной реакции(ПЦР) в реальном времени с помощью детектирующего амплификатора исоответствующих и наборов реагентов.Для определения уровня послеоперационной боли применялась100-миллиметровая ВАШ.
По рекомендациям ВОЗ и международной ассоциации по изучению боли, приемлемым уровнем послеоперационнойболью считается ее интенсивность до 3 баллов (30 мм) в покое и до 4 (4076мм) при активизации пациенток [34]. Регистрировались возможные побочные эффекты (угнетение дыхания, уровень седации и наиболее частоописываемая в литературе послеоперационная тошнота и рвота). Дляэтого использовались шкала RASS (Ричмондская шкала оценки ажитациии седации), пульсоксиметрия и клиническое наблюдение.Для оценки вегетативной составляющей хирургического стресс-ответа после операции применялась методика Р.М. Баевского (регистрациякардиоинтервалограммы с помощью аппарата ВНС-Ритм (Нейрософт,Россия) с автоматической записью и анализом электрокардиограммы. Автоматически регистрировались показатели частоты сердечных сокращений, моды (Мо), амплитуды моды (АМо), вариационного размаха (DX) ииндекса напряжения (ИН)).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
