Диссертация (1141026), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Показано, чтополиморфизмы генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 встречаются достоверно чаще упациентов с частыми обострениями, с ранним дебютом заболевания, сотягощенным семейным и аллергологическим анамнезом.110Такимобразом,персонализированныепрофилактическиемеры,предписанные пациентам в основной группе, следовали из соображения, что упациентов с АД с выявленными врожденными дефектами механизмовбиотрансформации ксенобиотиков должен быть максимально ограниченконтакт с конкретными экзогенными ксенобиотиками в зависимости отвыявленного конкретного полиморфзма генов GST.Иммунологическое исследование показало, что упациентов ссочетанием трех полиморфных вариантов генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 быливыявлены наиболее значительные отклонения от нормальных значенийуровней аутоантител к мембранному антигену клеток стенки тонкогокишечника и к мембранному антигену митохондрий гепатоцитов; у пациентовс выявленным одним полиморфизмом в генах GSTM1, GSTT1, GSTP1 вгомозиготном состоянии обнаружились аналогичные изменения уровней АТ,но выраженные в меньшей степени; у пациентов с без нулевыхполиморфизмов GSTT1/1 и GSTM1/1, только с заменой в GSTPIle/Val вгетерозиготном состоянии уровни АТ ко всем исследованным антигенаморганов пищеварения оставались в пределах нормальных показателей.
Упациентов, у которых не были выявлены полиморфизмы генов GSTM1, GSTT1,GSTP1, были зафиксированы незначительные изменения уровней аутоантителк мембранному антигену клеток стенки тонкого кишечника и к мембранномуантигену клеток стенки желудка, что указывает на то, что нарушения в органахпищеварения связаны не только с нарушением системы детоксикации.У пациентов подросткового возраста (22 человека в основной группе и16 в группе сравнения) выявлено достоверное снижение уровней аутоантителк мембранному антигену клеток стенки тонкого кишечника и к мембранномуантигену митохондрий гепатоцитов.СогласноаутоантителсовременнымклассаIgG,представлениямвыявленныеворолиестественныхпроцессеисследованияпреимущественно пониженные уровни АТ свидетельствуют скорее о111метаболическом, чем воспалительном характере субклинических нарушенийв органах пищеварения и, наиболее вероятно, являются проявлениемхронической аутоинтоксикации вследствие ухудшения очистки органовпищеварения от продуктов естественного катаболизма; нарушение кишечногомикробиоценоза, избыточный рост патогенной микрофлоры, накоплениетоксическихпродуктовжизнедеятельностимикроорганизмов,приемиммуносупрессивных препаратов также способствуют усугублению явленийинтоксикации.
Однако, в проведенном исследовании оценка исходныхуровней аутоантител к мембранным антигенам клеток органов пищеваренияпроводилось однократно, в то время как заключение о характересубклинических изменений может быть более достоверным на основании 2-х3-х последовательных исследований, сделанных с интервалом в 15-20 дней.После проведенной терапии в целом в основной группе и в группесравнения все значения сывороточных уровней исследованных аутоантител кмембранным антигенам органов пищеварения изменялись в пределахдиапазона нормальных значений, достоверных отличий не отмечено.
Уподростков с АД нарушенные уровни нормализовывались, однако, в группесравнения динамика была менее выраженной - изначально измененные уровниаутоантител к мембранному антигену клеток стенки тонкого кишечникадостоверно не изменялись.Таким образом, показано, что изменения сывороточных уровней АТ кмембранным антигенам органов пищеварения, отражающие метаболическийхарактер нарушений, ухудшение освобождения органов пищеварения отпродуктов естественного катаболизма являются отражением важногопатогенетического звена АД, связанного с пищевой аллергией и обострениямикожного процесса при нарушениях гипоаллергенной диеты, и могут бытьполезны для определения субклинической патологии органов пищеваренияпри формировании лечебного комплекса для пациентов с АД.
Значительноизмененные уровни АТ в подгруппе пациентов с АД подросткового возраста112указывают на необходимость особого внимания к проведению раннейдиагностики и коррекции ранней, бессимптомной гастроинтестинальнойпатологии, даже в отсутствие активных жалоб со стороны органовпищеварения, в этой возрастной группе, где роль пищевой аллергии впровокации обострений кожного процесса более значима, чем в другихвозрастных группах.Включенное в лечебный комплекс энтеросорбирующее средство сдетоксикационнымипребиотическимдействием-способствовалокомпенсации выявленной в процессе исследования субклинической патологииорганов пищеварения у пациентов с АД, о чем свидетельствоваланормализация измененных сывороточных уровней АТ к мембраннымантигенам органов пищеварения. Следовательно, показано включениеэнтеросорбента с детоксикационным и пребиотическим действием вкомплексное лечение пациентов с АД с начальными, субклиническиминарушениями пищеварительной функции.Также, на основе результатов проведенного клинико-лабораторногоисследования сформулированы индивидуализированные прогностическиекритерии течения АД.
Поскольку полиморфные варианты генов GSTM1,GSTT1 и GSTP1 достоверно чаще встречаются у пациентов с АД с частымиобострениями кожного процесса, с отягощенным аллергологическим исемейныманамнезом,раннимдебютомзаболевания,целесообразнопроводить молекулярно-генетическое тестирование генов GSTM1, GSTT1 иGSTP1 в первую очередь детям, рожденных в семьях с указанием на наличиенаследственнойпатологииаллергическогохарактера(АД,экзема,аллергический ринит, аллергический конъюктивит, бронхиальная астма,пищевая, лекарственная аллергия и т.п.).
Обнаружение при проведениигенотипирования полиморфизмов в генах GSTM1, GSTP1 и GSTT1свидетельствует о наличии врожденных дефектов системы детоксикацииксенобиотиковиуказываетнанеобходимостьпринятияактивных,113персонализированных профилактических мер с целью предотвращенияразвития АД, а у людей с дебютировавшим заболеванием – с цельюпролонгировать клиническую ремиссию после проведения курса лечения ипредотвратить наступление обострения кожного процесса.Персонализированные профилактические мероприятия включают в себяограничение контакта с конкретными экзогенными ксенобитиками взависимости от полимрофизма гена.
При выявлении у пациентов с АДполиморфизма GSTM0/0, который с большой вероятностью снижает ворганизмедетоксикациюбензопиренаистирен-7,8-оксида,следуетрекомендовать выбирать место жительства в так называемых спальных, непромышленныхрайонахгородов;установитьвквартиресистемупринудительного приточного вентилирования с фильтрацией воздуха;максимально сократить время пребывания на городских улицах и вблизикрупных автомобильных трасс; при экстремальном загрязнении воздухапромышленным смогом или при аномальной жаре - носить на открытомвоздухе респираторы или прикрывать рот и нос влажной тканевой маской;пользоваться только гипоаллергенной косметикой; не употреблять в пищужареные и копченые блюда, а также продукты с нарушенной герметичностьюупаковки; в повседневном меню отдавать предпочтение так называемыморганическимпродуктам,выращеннымбезпримененияхимическихудобрений. При выявлении у пациентов с АД полиморфизма GSTT0/0,приводящего к дефекту биотрансформации метилбромида, метиленхлорида иэтиленоксида,следуетизбегатьконтактасмоющимисредствами,инсектицидами, лакокрасочными изделиями, растворителями, а такжеисключить употребление растворимого кофе, каши, супов быстрогоприготовления и др.
сублимированных продуктов. При обнаружении упациентов с АД полиморфизма GSTРVal/Val, повышающего чувствительностьк продукту метаболизма парацетамола N-ацетил-p-бензохинону, а также кникотину и другим компонентам табачного дыма, следует настоятельно114рекомендовать отказ от приема лекарственных средств, содержащихпарацетамол, а также исключение табакокурения, в том числе, пассивного.Также, показано, что выявление при проведении генетических тестовполиморфизмов в генах GSTM1, GSTT1 и GSTP1 с большой степеньювероятности указывает на возможность наличия субклинической патологииорганов пищеварения, а именно - нарушений гепато-интестинальнойрегуляции метаболического характера, что, наиболее вероятно, являетсяследствием неполноценной элиминации из органов пищеварения продуктовестественного катаболизма и требует своевременной коррекции. С этой цельюпациентам с АД подросткового и молодого возраста в составе комплексноголеченияможетбытьназначеноэнтеросорбирующеесредствосдетоксикационным и пребиотическим.Направлениямидальнейшихисследованиймогутслужитьследующие факты, выявленные в ходе настоящего исследования.Во-первых, выявленные у пациентов с АД полиморфизмы генов GSTM1,GSTT1, GSTP1 достоверно указывают на связь нарушений процессовдетоксикации с нестабильностью клинических ремиссий, исходя из чегоможно предположить, что данный факт влияет на утяжеление течения АД, ноочевидно, не является единственной причиной прогрессирования кожногопроцесса у пациентов с АД.
Таким образом, перспективными направлениямипредставляются дальнейшие исследования, связанные с определением ролиполиморфизма генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 и других полиморфныхвариантов, мутаций различных генов в утяжелении течения кожного процессау пациентов с АД и поиском эффективных методов профилактики обостренийи перехода кожного процесса в более тяжелое течение.Во-вторых, несмотря на то, что в целом выраженность измененийуровней АТ к антигенам органов пищеварения коррелировала с наличиемполиморфных вариантов генов GSTM1, GSTT1, GSTP1, у пациентов, неимеющих полиморфных вариантов генов GSTM1, GSTT1, GSTP1, были115зафиксированы нарушения уровней аутоантител к мембранным антигенамклеток стенки желудка и к мембранным антигенам клеток стенки тонкогокишечника. Очевидно, что нарушения в органах пищеварения связаны нетолько с нарушением системы детоксикации и гепатоинтестинальнойциркуляции.Этотфактможетслужитьнаправлениемдальнейшихисследований в области изучения роли различных видов патологии органовпищеварениявпатогенезеАД,втомчислесприменениемвысокочувствительного метода определения уровней аутоантител к антигенаморгановпищеваренияпоследовательных–тестовпридляусловииисключенияпроведениянесколькихтранзиторногохарактеранарушений уровней аутоантител.В-третьих, помимо полиморфизма генов GSTM1, GSTT1, GSTP1определены и другие гены, полиморфные варианты и мутации которыхассоциированысАД.Так,полностьюсоответствуетсовременнымпредставлениям о молекулярно-генетических механизмах АД тот факт, чтосреди обследованных пациентов с отягощенным семейным анамнезомпациенты с отсутствием полиморфных вариантов генов GSTM1, GSTT1,GSTP1 или с полиморфным вариантом гена в гетерозиготном состояниинезначительно снижающию экспрессию GSTP составляли 52,9% (9 человек из17).