Диссертация (1141026), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Следовательно, очевидно, что наследственная предрасположенность к АДнаряду с врожденными дефектами системы детоксикации ксенобиотиковформируется и другими генетическими факторами и исследования в данномнаправлении необходимо продолжать, расширяя набор исследуемых генов.Результаты молекулярно-генетических исследований характеризуютсязначительной межпопуляционной вариабельностью, что и определяетдальнейшее направление научного поиска в сторону выявления комбинациипрогностическихфакторовразвитияАД.Анализгенетическихиэпигенетических факторов, влияющих на патогенез АД, а также критическихвзаимодействий между генами и окружающей средой может позволить116разработатьболееперсонализированныепрофилактическиеитерапевтические подходы к данному хроническому дерматозу.
Например, этокасаетсяизученияполиморфизмовметаболизирующиегенов,ксенобиотики«антиокислительныхреагирующихикодирующихферменты,изменяющиеэлементов»(ARE),структурузащищающихорганизм от воздействия агрессивных факторов окружающей среды. Известнотакже, что восстановление функции эпидермального барьера, увеличениеколичества нормального или восстановление дефектного филаггрина вэпидермисе эффективно снижают риск развития АД.Медикаментозныесредства, модифицирующие иммунные пути IL4 и IL13, уже находятся настадии клинических испытаний.В целом, коррекция функции кожного барьера и воздействие наиммунныенарушенияугенетическипредрасположенныхкниминдивидуумов являются перспективными, эффективными, терапевтическимии профилактическими стратегиями, направленными на АД.Полученныеимеющиесяв ходенаучныепроведенногопредпосылкиисследованиядиктуютрезультатынеобходимостьиоценитьзначимость каждого патогенетического фактора АД в развитии заболевания уконкретного пациента и зависимость характера течения кожного процесса отстепени выраженности того или иного фактора иммунопатогенеза.
Данныеобстоятельства позволят сформулировать критерии подхода к эффективномулечению и профилактике обострений АД у каждого отдельного пациента сучетом имеющихся изменений в геноме, характера и степени выраженностииммунных нарушений.117ЗАКЛЮЧЕНИЕБылопроведеноиммунологическоеклиническое,исследование102молекулярно-генетическоепациентовсАДлегкогоиисреднетяжелого течения в возрасте от 15 до 44 лет с отсутствием жалоб ианамнестических указаний на патологию органов пищеварения.
Выполненанализ результатов молекулярно-генетического тестирования генов системыбиотрансформации ксенобиотиков GSTM1, GSTP1 и GSTT1 и определениясывороточных уровней аутоантител к мембранным антигенам органовпищеварения, а также анализ результатов лечения пациентов в зависимости отвключениявлечебныйкомплексэнтеросорбирующегосредствасдетоксикационным и пребиотическим действием.Поставлены и решены задачи изучения особенностей течения кожногопроцесса и эффективности терапии у пациентов с АД в зависимости отразличных генотипов GSTM1, GSTТ1 и GSTР1 и сывороточных уровнейаутоантител к различным антигенам органов пищеварения.Впервые выявлена взаимосвязь фенотипических особенностей упациентов с АД подросткового и молодого возраста с генотипами GSTM1,GSTT1 и GSTP1.Впервые показана роль нарушений уровней естественных аутоантител кмембранным антигенам органов пищеварения в патогенезе АД.
У пациентов сАД определена корреляция степени изменений уровней аутоантител кмембранным антигенам митохондрий гепатоцитов, клеток стенки тонкогокишечника и клеток стенки желудка с наличием полиморфизма генов GSTM1,GSTТ1, GSTР1, кодирующих ферменты второй фазы биотрансформацииксенобиотиков.Впервые показана зависимость стабильности ремиссии от наличия упациентов с АД определенных генотипов GSTM1, GSTT1, GSTP1, соблюденияперсонализированных профилактических мер, направленных на ограничениеконтакта с конкретными экзогенными ксенобиотиками и включения в118лечебные мероприятия энтеросорбирующего средства с детоксикационным ипребиотическим действием.Показано, что молекулярно-генетическое тестирование генов GSTM1,GSTP1 и GSTT1 целесообразно проводить детям, имеющим отягощенныйсемейныйанамнезпоаллергическимзаболеваниям.Обнаружениеполиморфных вариантов генов GSTM1, GSTP1 и GSTT1 свидетельствует оналичии врожденных дефектов системы детоксикации ксенобиотиков иуказывает на необходимость активных индивидуальных, профилактическихмер, предусматривающих ограничение контакта с конкретными экзогеннымиксенобиотиками в зависимости от полиморфизма генов GSTM1, GSTT1,GSTP1.
Ассоциация полиморфизмов генов GSTM1, GSTP1 и GSTT1 сналичиемсубклиническихнарушенийоргановпищеварения,гепато-интестинальной регуляции метаболического характера, подтверждаетсявыявлением наиболее значительных изменений уровней АТ к мембранномуантигену клеток стенки тонкого кишечника и к мембранному антигенумитохондрий гепатоцитов у пациентов с сочетанием трех полиморфныхвариантов генов GSTM1, GSTT1, GSTP1, т.е. снижающие экспрессию во всехтрех генах.Полученные результаты имеют практическую значимость, посколькууказывают на необходимость персонализации профилактических мер поограничению контакта с различными экзогенными ксенобиотиками взависимости от наличия того или иного полиморфного варианта генов GSTM1,GSTT1, GSTP1, а также обосновывают целесообразность молекулярногенетического исследования пациентам с АД или детей, рожденных в семьяхс отягощенным аллергологическим анамнезом.Показанацелесообразностьвключениявкомплексноелечениеатопического дерматита энтеросорбирующего средства с детоксикационными пребиотическим действием.119Данные мероприятия способствуют наступлению более длительной истойкой ремиссии.Результаты диссертационного исследования используются на кафедредерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ДПО РМАНПО МинздраваРоссии и в подростково-дерматологическом отделении института общей ипрофессиональной патологии ФБУН «Федеральный научный центр гигиеныим.
Ф.Ф.Эрисмана» Роспотребнадзора.120ВЫВОДЫ1. Выявлены фенотипические особенности у пациентов с атопическимдерматитом в зависимости от генотипов GSTT1, GSTM1 и GSTP1; показано,что генотипы GSTT0/0, GSTM0/0 и GSTPVal/Val или их сочетания достоверночаще встречаются у пациентов с ранним дебютом заболевания (p<0,0001), сотягощеннымсемейныманамнезомс(p=0,038),отягощеннымаллергологическим анамнезом (p<0,0001) и склонностью кожного процесса кчастым обострениям (р<0,0001). Установлено, что у 31 человека из 52обследованных пациентов (59,6%) сочетания генотипов GSTT0/0+GSTM0/0 иGSTPIle/Val или GSTPVal/Val достоверно чаще являются прогностическимфактором склонности кожного процесса к частым обострениям (р=0,04).2.
У пациентов с атопическим дерматитом подросткового и молодоговозраста в зависимости от генотипов GSTT1, GSTM1 и GSTP1 выявленыизменения плазменных уровней аутоантител к мембранным антигенаморгановпищеварения,свидетельствующиеовероятномналичиисубклинических нарушений метаболического характера: у пациентов ссочетанием трех полиморфных вариантов генов GST к мембранным антигенаммитохондрий гепатоцитов и клеток стенки тонкого кишечника: -31,67±5,66(р<0,01) и -23,67±3,43 (р<0,01); у пациентов с одним полиморфным вариантомв гомозиготном состоянии соответственно: -25,88±5,64 (р<0,05) и -21,88±1,30(p<0,05); у пациентов без полиморфизма генов GST к мембранным антигенамклеток стенки желудка и тонкого кишечника: -21,5±1,45 (р<0,05) и -22,81±2,34(р<0,05).3.Показано,чтоэффективностьтерапиисвключениемэнтеросорбирующего средства с детоксикационным и пребиотическимдействием существенно не отличается в зависимости от генотипов GSTM1,GSTT1, GSTP1, однако среди пациентов, имеющих сочетание генотиповGSTT0/0+GSTM0/0 и GSTPIle/Val или GSTPVal/Val клинический эффект121лечения к концу 2-й недели достигнут только у 50,0% - по сравнению с 94,4%пациентов без полиморфных вариантов GSTM1, GSTT1, GSTP1 (р=0,002).4.
Обнаружение у пациентов с атопическим дерматитом нулевых инеактивных генотипов GSTM1, GSTT1, GSTP1, а также достоверныхотклонений от нормальных значений уровней аутоантител к мембраннымантигенам митохондрий гепатоцитов, клеток стенки тонкого кишечника иклеток стенки желудка указывают на целесообразность назначения активныхперсонализированных профилактических мероприятий по ограничениюконтакта с конкретными экзогенными ксенобиотиками и включения вкомплексное лечение энтеросорбирующего средства с детоксикационным ипребиотическимдействием.Данныемероприятиянеповышаютэффективность лечения (р>0,05), но способствуют наступлению болеедлительной и стойкой клинической ремиссии (p<0,05).122ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1.
Пациентам подросткового и молодого возраста с атопическимдерматитом легкого и среднетяжелого течения, а также детям, имеющимотягощенный семейный анамнез по атопическому дерматиту рекомендуетсяпроводитьмолекулярно-генетическоеисследованиегеновGSTM1,GSTT1,GSTP1. Обнаружение нулевых и неактивных генотипов у пациентовуказывают на необходимость принятия персонализированных и болееактивных, чем общепринятые, профилактических мер по ограничениюконтакта с конкретными экзогенными ксенобиотиками для продленияклинической ремиссии и профилактики развития АД.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
