Автореферат (1141025)
Текст из файла
На правах рукописиШАДЫЖЕВА ЛЕЙЛА ИДРИСОВНАСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПРОФИЛАКТИКИ ОБОСТРЕНИЙАТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТАС УЧЕТОМ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХБИОМАРКЕРОВ14.01.10 – Кожные и венерические болезниАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 20182РаботавыполненавФГБОУДПО«Российскаямедицинскаяакадемиянепрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииНаучный руководитель:доктор медицинских наук, профессорКошелева Ирина ВладимировнаНаучный консультант:доктор медицинских наук, профессорСимонова Альбина ВалерьевнаОфициальные оппоненты:Корсунская Ирина Марковна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУН«Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии» Российскойакадемии наук, лаборатория физико-химических и генетических проблемдерматологии, заведующая лабораторией;Тамразова Ольга Борисовна - доктор медицинских наук, ФГАОУ ВО «Российскийуниверситет дружбы народов» Минобрнауки России, медицинский институт,факультетнепрерывногомедицинскогообразования,кафедрадерматовенерологии, профессор кафедрыВедущая организация: ФГБОУ ВО «Московский государственный медикостоматологический университет имени А.И.
Евдокимова» Минздрава РоссииЗащита диссертации состоится «___» ___________ 2018 г. в ____ часов назаседании диссертационного совета Д. 208.040.10 на базе ФГАОУ ВО ПервыйМГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) поадресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8 стр.
2.С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУ имениИ.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу:119034, г. Москва, ул. Зубовский бульвар, д. 37/1 и на сайте http://sechenov.ruАвтореферат разослан «_____» ___________________ 2018 г.Ученый секретарь диссертационного советакандидат медицинских наук, доцентЧебышева Светлана Николаевна3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темыАтопический дерматит (АД) - один из наиболее распространенныххронических рецидивирующих дерматозов, распространенность которого средимолодых людей остается стабильно высокой у лиц обоего пола (Кубанова А.А.
исоавт., 2015, 2017). В основе патогенеза АД лежит взаимодействие генетических иэкзогенных факторов (Cookson W.O., 2001; Kiyohara C. et al., 2008). Экзогенныексенобиотики во многом определяют развитие и тяжесть течения АД (БахаевД.В., 2012; Вавилин В.А., 2003; Flohr C., 2014; Wang I.J., 2010). Отмечено, чтожители мегаполисов чаще страдают аллергическими заболеваниями и причинойэтого может быть значительное загрязнение воздуха промышленными выбросами,бытовой химией и т.п.
(Ляпунова А.А., 2004; Hye-Jin Kim et al., 2018), в то жевремя, механизм этого явления до конца не раскрыт; имеется гипотеза развитияАД как результата активации некоторыми компонентами ксенобиотиков, такназываемых медиаторов токсичности - арил-гидрокарбоновых рецепторов (АГР,AhR), что приводит к гипериннервации эпидермиса и, следовательно, кповышенной чувствительности кожи и воспалению (Hidaka T. et al., 2017).Ключевыми ферментами второй фазы биотрансформации ксенобиотиков ворганизме человека являются глутатион S‑трансферазы (GST) - мультигенноесемейство ферментов, определяющее детоксикацию различных химическихсоединений путем конъюгации с глутатионом (Чурносов М.И. и соавт., 2011).Сегодня хорошо изучены полиморфные варианты генов GST, особенноделеционные полиморфизмы генов GSTT0/0 и GSTM0/0, а также GSTP (Ile105ValA>G), обуславливающие функционально неактивные нулевые аллели.
Считается,что у носителей данных полиморфных вариантов снижена экспрессия генов,следовательно, способность детоксикации химических веществ недостаточна(PedenD.B.,2000;ЛяховичВ.В.исоавт.,2000).Известно,чтоцитоплазматические GST классов М1 и Т1 участвуют в механизмах возникновенияи развития аллергических реакций, в том числе АД (Cho H.R. et al., 2011; Chung J. et4al., 2015; Nebert D.W. et al., 2004) и их полиморфная экспрессия можетпредопределять различные клинические варианты течения заболевания, что достаточнохорошо изучено у детей (Вавилин В.А. и соавт., 2003; Ляпунова А.А., 2004;Хрунин А.В.
и соавт., 2008; Pavanello S. еt al., 2000), однако у взрослых пациентовс АД исследовано мало.Роль гена GSTP1, экспрессия которого превалирует в клетках кожи иплаценты в патогенезе АД исследована мало, хотя известно, что GSTP1 играетважную роль в механизмах детоксикации (Gao H. еt al., 2016).Свой вклад в развитие АД вносит пищевая аллергия, которая для подросткови молодых людей с АД сохраняет значимость ведущего триггерного фактораобострений кожного процесса. Сопутствующая патология органов пищеварения игепатобилиарной системы, выявляемая более чем у 70% подростков с АД (БулинаО.В., 2004), в том числе дисбиоз кишечника, который отмечается у 80-95%пациентов с АД (Галлямова Ю.А., 2010), за счет повышения абсорбции пищевыхаллергенов поддерживает хроническое течение заболевания и усугубляет кожныепроявления (Волкова Е.Н., 2006; Дубровина Л.Н.
и соавт., 2009; Полетаева А.А.,2014; Caubet J.-Ch. еt al., 2013; Magen E., 2017). Однако, диагностика раннейсубклинической или стертой патологии представляет определенную сложность,поэтому востребованы высокочувствительные и нетрудоемкие методы - такие какопределение плазменных уровней естественных аутоантител (АТ) (класса IgG) ктканевым антигенам. Изменения уровней отдельных естественных аутоантител,которые в отсутствии патологических процессов находятся в определенномдиапазоненормальныхконцентраций,указываютнанарушениявсоответствующих органах и тканях, которые могут предшествовать клиническойманифестации патологии (Зайчик А.Ш. и соавт., 2013; Кошелева И.В., 2013;Полетаев А.Б., 2007,2011; Пальцев М.А. и соавт., 2010; Симонова А.В. и соавт.,2012; Чурилов Л.П., 2008; Cohen I.R., 2005; Harel M.
et al., 2006; Shoenfeld Y.,2008).5Таким образом, для пролонгирования ремиссии после достиженияклинического эффекта и для профилактики обострений кожного процесса,сформировалась необходимость уточнить роль врожденных дефектов механизмовклеточной детоксикации ксенобиотиков и субклинической патологии органовпищеварения в патогенезе АД. Полученные результаты генотипирования GSTM1,GSTT1, GSTP1 и плазменных уровней естественных аутоантител к тканевымантигенаморгановпищеваренияпозволятповыситьэффективностьпрофилактики обострений у пациентов с АД. Все вышеперечисленное определилоцель и задачи планируемого исследования.Цельисследования:оптимизироватьпрофилактикуобостренийупациентов с атопическим дерматитом на основе молекулярно-генетическоготестирования и уровня плазменных аутоантител.Для реализации цели были определены следующие задачи:1. Изучить особенности фенотипа у пациентов с атопическим дерматитомв зависимости от генотипов генов GSTM1, GSTТ1, GSTР1.2.
Определить плазменные уровни аутоантител к мембранным антигенаммитохондрий гепатоцитов, клеток стенки желудка и клеток стенкитонкого кишечника у пациентов с атопическим дерматитом сразличными генотипами GSTM1, GSTT1, GSTP1.3. Оценить эффективность терапии с включением энтеросорбента сдетоксикационным и пребиотическим действием у пациентов сатопическим дерматитом с учетом генотипирования GSTM1, GSTT1,GSTP1.4. Определить возможности использования молекулярно-генетическоготестирования и изучения плазменных уровней аутоантител дляпрогнозирования развития обострений атопического дерматита иперсонализации их профилактики.6Научная новизнаВпервые выявлена взаимосвязь фенотипических особенностей у пациентовс атопическим дерматитом подросткового и молодого возраста с генотипамиGSTM1, GSTT1 и GSTP1.Впервые показана роль нарушений уровней естественных аутоантител кмембранным антигенам органов пищеварения в патогенезе атопическогодерматита.
У пациентов с атопическим дерматитом определена корреляциястепени изменений уровней аутоантител к мембранным антигенам митохондрийгепатоцитов, клеток стенки тонкого кишечника и клеток стенки желудка сналичием полиморфизма генов GSTM1, GSTТ1, GSTР1, кодирующих ферментывторой фазы биотрансформации ксенобиотиков.Впервые показана зависимость стабильности ремиссии от наличия упациентов с атопическим дерматитом определенных генотипов GSTM1, GSTT1,GSTP1, соблюдения персонализированных профилактических мер, направленныхна ограничение контакта с конкретными экзогенными ксенобиотиками ивключениявлечебныемероприятияэнтеросорбирующегосредствасдетоксикационным и пребиотическим действием.Практическая значимостьОпределено, что наличие у пациентов с атопическим дерматитомопределенных генотипов GSTM1, GSTT1, GSTP1 указывает на целесообразностьпринятия персонализированных профилактических мер по ограничению контактас конкретными экзогенными ксенобиотиками, а именно: с продуктами,содержащими бензопирен и стирен-7,8-оксид – для пациентов, имеющих генотипGSTM0/0;спродуктами,содержащимиметилбромид,метиленхлорид,этиленоксид - для пациентов, имеющих генотип GSTT0/0; с никотином и другимикомпонентами табачного дыма, а также с продуктом метаболизма парацетамолаN-ацетил-p-бензохинон - для пациентов, имеющих генотип GSTPVal/Val.7Показана целесообразность включения в комплексное лечение атопическогодерматита энтеросорбирующего средства с детоксикационным и пребиотическимдействием.Данные мероприятия способствуют наступлению более длительной истойкой ремиссии.Результаты диссертационного исследования используются в научной,учебной и лечебной деятельности кафедры дерматовенерологии и косметологииФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и в подростково-дерматологическомотделении института общей и профессиональной патологии ФБУН «Федеральныйнаучный центр гигиены им.
Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора.Положения, выносимые на защиту диссертации1.У пациентов с атопическим дерматитом подросткового и молодоговозраста генотипы GSTT0/0, GSTM0/0, GSTPVal/Val и GSTPIle/Val в различныхсочетаниях встречаются достоверно чаще (р<0,0001); их наличие ассоциировано сранним дебютом заболевания (p<0,0001), с отягощенным семейным (p=0,038) иаллергологическим анамнезом (p<0,0001) и склонностью кожного процесса кчастым обострениям (р<0,0001).2.У пациентов с атопическим дерматитом подросткового и молодоговозраста имеются признаки субклинической патологии органов пищеварения,выявляемые достоверными отклонениями от нормальных значений уровнейестественных аутоантител к антигенам органов пищеварения, в наибольшейстепени - изменениями уровней аутоантител к мембранным антигенам клетокстенки тонкого кишечника и митохондрий гепатоцитов у пациентов с сочетаниемгенотипов GSTT0/0, GSTM0/0 и GSTPVal/Val (р<0,01).3.Показано, что персонализированные профилактические меры поограничениюиспользованиеконтактавссоставеконкретнымилеченияэкзогеннымиксенобиотикамиэнтеросорбирующегосредстваисдетоксикационным и пребиотическим действием у пациентов с атопическим8дерматитом с генотипами GSTT0/0, GSTM0/0, GSTPVal/Val, GSTPIle/Val иизменениями уровней естественных аутоантител к мембранным антигенаморганов пищеварения способствуют наступлению более длительной и стойкойклинической ремиссии атопического дерматита (р<0,05).Апробация работыРезультатыисследования доложены наIV Всероссийскойнаучно-практической конференции с международным участием "Превентивная медицина2015.
Инновационные методы диагностики, лечения и реабилитации пациентов ссоциально значимыми заболеваниями" (г. Москва, 19 мая 2015 г.) и VВсероссийской научно-практической конференции с международным участием"Превентивная медицина 2016.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
