Диссертация (1141026), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Полиморфизм GSTМ1 и GSTТ1обусловлен наличием протяженной делеции в кодирующей области («нулевойгенотип»), в результате чего синтез соответствующего белкового продукта непроисходит. Делеция в обеих хромосомах приводит к полному отсутствиюбелкового продукта, кодируемого геном.Отчетливой корреляции с тяжестью течения кожного процесса АД сналичием и видами полиморфизма генов GST выявлено не было. Исходя иззадачисследования,представлялосьважнымоценитьклинические79особенности протекания АД, эффективность терапии и длительностьремиссии у пациентов с АД с полиморфизмами генов GSTM1, GSTT1, GSTP1.Анализ фенотипических особенностей в зависимости от генотиповGSTT1, GSTM1 и GSTP1 представлен в таблице 4.В результате проведенного анализа выяснилось, что среди пациентов сАД, имеющие полиморфизмы системы биотрансформации ксенобиотиков вгенах GSTМ1, GSTТ1 и GSTP1, представлены достоверно чаще (р<0,0001;таблица 4).Нестабильность клинических ремиссий в течение всего периодазаболевания как основную жалобу отмечали 48 (92%) из обследованных 52пациентов; при этом полиморфные варианты в генах GSTM1, GSTT1, GSTP1отмечены у 43 (82,7%) обследованных человек (р<0,0001; таблица 4).Присопоставлениифенотипическихданныхигенетическогоисследования выяснилось, что у пациентов с ранней манифестацией АД (44(84,6%) человека из 52 обследованных пациентов в основной группе)полиморфизмы генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 встречаются достоверно чаще у40 (76,9%) человек (р<0,0001; таблица 4).Среди пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом (28(53,8%) человек из 52 обследованных пациентов в основной группе),полиморфизмы генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 выявлены достоверно чаще у 22(42,3%) человек (р<0,0001; таблица 4), при этом у всех имелись признакиналичия пищевой аллергии разной степени выраженности и указание наассоциацию обострений кожного процесса вследствие нарушения диеты.80Таблица 4 - Результаты анализа фенотипических особенностей у пациентов сАД в зависимости от генотипов GSTT1, GSTM1, GSTP1Полиморфные вариантыгенов GSTM1, GSTT1, GSTP1у пациентов с АДGSTT0/0,безGSTM0/0 иGSTT0/0 илиполиGSTPVal/Val GSTM0/0 или GSTPIle/ValморфизилиGSTPVal/ValмаGSTPIle/Valn=10n=24n=12n=6Пациенты с АД, n=52*Р=0,003134*(OR =1,9; 95% CI 0,8-4,5)**Р<0,000146**(OR = 7,5; 95% CI 2,5-25,3)Фенотипические особенностиПациенты с отягощеннымсемейным анамнезом, n=17*Р=1,00(OR=0,89; 95% CI 0,19-4,16)**Р= 0,038(OR=1,82; 95% CI 0,4-9,4)Пациенты с отягощеннымаллергологическиманамнезом, n=28*P=0,42(OR=0,75; 95% CI 0,23-2,4)**Р<0,0001(OR 3,58; 95% CI 1,002-14,27)Пациенты с ранним дебютомзаболевания, n=44*Р=0,055(OR=1,58; 95% CI 0,63-4,04)**Р<0,0001(OR=9,73; 95% CI 2,8-43,8)Пациенты с частымиобострениями АД, n=48*P=0,04(OR=1,8; 95% CI 1,008-3,384)** Р<0,0001(OR=8,6; 95% CI 3,61-24,59)3518*6**48*59*12**575**1012*616*22**10176**1327*417*40**102131*4**12517*43**5**Таким образом, очевидно, что у пациентов с частыми обострениямикожного процесса, с ранней манифестацией заболевания и отягощенным81аллергологическим анамнезом полиморфизмы генов GSTM1, GSTT1, GSTP1встречаются достоверно чаще.Среди пациентов с отягощенным семейным анамнезом (17 (32,7%)человек из 52 обследованных пациентов в основной группе) количествополиморфных вариантов было представлено достоверно чаще у 12 (70,5%)человек (р=0,038; таблица 4).В тоже время следует отметить, что у 4-х человек (из 17 пациентов сотягощеннымсемейныманамнезом)обнаруженполиморфизмгенанезначительно снижающию экспрессию GSTP1, а у 5 человек (из 17 пациентовс отягощенным семейным анамнезом) вовсе не обнаружен полиморфизм геновGSTM1, GSTT1, GSTP1, в связи с чем, можно предположить, что семейныйхарактер течения АД, связан с действием многих различных генов, в том числеи генов GSTM1, GSTT1, GSTP1.Показано, что наличие только «нулевых генотипов» и заменыGSTPVal/Val у пациентов с АД не ассоциировано с отягощенным семейным(р=1,00) и аллергологическим анамнезом (р=0,42), а также ранним дебютомзаболевания(р=0,055)(таблица4),нодостоверночащеявляютсяпрогностическим фактором склонности кожного процесса к частымобострениям (р=0,04) (таблица 4).Для последующего анализа были объединены две подгруппы пациентов:«без полиморфных вариантов» (6 пациентов) и подгруппа с полиморфнойзаменой в гетерозиготном состоянии А313G в 5 экзоне гена GSTP1 (12пациентов), поскольку замена только в одной хромосоме может изменятьколичество белкового продукта незначительно и иметь компенсацию за счетнормального аллеля.
При таком разделении на подгруппы среди 18 (34,6%)пациентов с отсутствием полиморфных вариантов генов GST или снезначительной степенью их изменений, достоверной связи с отягощеннымаллергологическим анамнезом и/или ранним дебютом заболевания выявленоне было. Однако, при опросе у 15 из 18 пациентов (83,3% человек, из82подгруппыпациентовсвариантамиполиморфизмовнезначительноснижающим экспрессию GSTP или совсем без таковых) не была установленачеткая связь обострений с нарушениями диеты; данные пациенты отмечали,что обострения АД у них в большей степени связаны с психоэмоциональнымстрессом.Таким образом, среди обследованных 52 пациентов полиморфизмыгенов GSTM1, GSTT1, GSTP1 отсутствовали всего у 6 (11,5%) человек, уостальных был выявлен полиморфизм генов, связанный с нарушениемсистемы детоксикации.
У 34 (65,4%) человек были выявлены полиморфизмыгенов GST, приводящие к появлению нулевых аллелей GSTT0/0 и GSTM0/0,илиихсочетание:GSTT0/0+GSTM0/0+GSTPIle/ValилиGSTT0/0+GSTM0/0+GSTPVal/Val (10 (19,2%) человек); GSTT0/0 или GSTM0/0или GSTPVal/Val (24 (46,2%) человека) (таблица 8). У 12 (23,1%) человеквыявленыполиморфныезаменывгетерозиготномсостояниисполиморфизмом GSTPIle/Val, при GSTT1/1 и GSTM1/1 с незначительнымснижением экспрессии GSTP1 (таблица 4).В результате проведенного исследования показано, что у пациентов сАДимеютсягенетическидетерминированныенарушенияпроцессовдетоксикации ксенобиотиков, что подтверждается наличием полиморфныхвариантов генов GSTM1, GSTT1, GSTP1, связанных со снижением функцииферментов детоксикации.Полученные результаты свидетельствуют о том, что выявленные упациентов с АД врожденные дефекты механизмов биотрансформацииксенобиотиков дляпредотвращенияобостренийАДипролонгацииклинической ремиссии после проведенного лечения требуются активныеперсонализированные профилактические меры, направленные на ограничениеконтакта с экзогенными ксенобиотиками.833.1.1.
Результаты лечения пациентов с АД с различнымигенотипами GSTM1, GSTT1, GSTP1При оценке результатов лечения в основной группе выявлено, чтоэффективность лечения у больных АД с различными полиморфнымивариантами генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 существенно не отличается (таблица5), однако для больных без полиморфизмов генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 и сполиморфизмом GSTPIle/Val, лишь незначительно снижающим экспрессиюGSTP1, характерен более быстрый регресс клинических симптомов - невзираяна то, что из 18 пациентов у 10 человек отмечалось длительное среднетяжелоетечение АД с ранним дебютом заболевания в младенческом или раннемдетском возрасте и только 3-м из этих 10 человек проводилась УФ-терапия.Следует отметить, что среди пациентов с АД с выявленнымполиморфизмом GSTPIle/Val и без полиморфизмов GSTM1, GSTT1, GSTP1 (18человек) в процессе лечения был отмечен более быстрый регресс клиническихсимптомов: у 17 человек из них к концу 2 недели лечения (таблица 5).К концу второй недели (3-й визит) клиническая ремиссия былаконстатирована уже у 6 (60,0%) пациентов с выявленными тремяполиморфными вариантами генов GSTM1, GSTT1, GSTP1, у 11 (45,8%) человекс один нулевым генотипом по GSTT0/0 или GSTM0/0, или GSTPVal /Val вгомозиготном состоянии, у 11 (91,7%) пациентов с выявленным однимполиморфизмом GSTPIle/Val в гетерозиготном состоянии и у всех больных безполиморфизмов генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 (таблица 5).К окончанию курса лечения (окончание 3 недели, 4-й визит)положительный клинический эффект был достигнут у всех пациентов восновной группе: у 29 человек было констатировано клиническое излечение, ау 19 - значительное улучшение; среди 4-х пациентов с наименее выраженнымуспехом от проведенного лечения (улучшение) у 3-х было выявлено наличиеполиморфизмов, снижающих экспрессию во всех трех генах GSTМ1, GSTТ1 и84GSTP, а у 1-го - один нулевой генотип по GSTT0/0 или GSTM0/0 илиGSTPVal/Val в гомозиготном состоянии (таблица 5).Таблица 5 - Результаты лечения пациентов с АД с различными генотипамиGSTM1, GSTT1, GSTP1 в основной группеПолиморфные варианты геновGSTM1, GSTT1, GSTP1 упациентов с АД,(n=52)Сочетание трех полиморфныхвариантов(GSTT0/0, GSTM0/0 иGSTPVal/Val или GSTIle/Val)(n=10)Один полиморфный вариант(GSTT0/0 или GSTM0/0 илиGSTPVal /Val)(n=24)Итого: n = 34Полиморфная замена вгетерозиготном состоянии(GSTPIle/Val, при GSTT1/1 иGSTM1/1)(n=12)Без полиморфных вариантов(n=6)Итого: n =18РСкорость наступления клиническогоизлечения, значительного улучшения,улучшения,n1- я нед.2- я нед.3- я нед.15447135(итого 5)*12(итого 17) **17(итого 34)***56151-10(итого 10)**P = 0,0067(итого 17)****Р= 0,0021(итого 18)******Р= 185Таблица 6 - Длительность ремиссии у пациентов с АД с различнымигенотипами GSTM1, GSTT1, GSTP1 в основной группеПолиморфные вариантыгенов GSTM1, GSTT1,GSTP1у пациентов с АД,(n=52)Сочетание трехполиморфных вариантов(GSTT0/0, GSTM0/0, GSTPVal/Val или GSTT0/0,GSTM0/0, GSTP Ile/Val)(n=10)Один полиморфный вариант(GSTT0/0 или GSTM0/0 илиGSTPVal /Val)(n=24)Итого: n = 34Полиморфная замена вгетерозиготном состоянии(GSTPIle/Val, при GSTT1/1 иGSTM1/1)(n=12)Без полиморфных вариантов(n=6)Итого: n =18Р1мес.Стабильностьклинической ремиссии,n36912мес.мес.мес.мес.18мес.97511-2218171110-31*25**22***12****11*****0******11111087166555117**Р=0,67717****Р=0,13615******Р=0,2813******** Р=0,03912**********Р=0,0372************ Р=0,692При оценке длительности клинической ремиссии констатировано, чточерез 6 месяцев после окончания лечения в основной группе лечениястабильность достигнутого клинического эффекта, независимо от наличиякаких-либо полиморфизмов генов GSTM1, GSTT1, GSTP1, демонстрировали 37(71,2%) пациентов, через 12 месяцев - 23 (44,2%) пациента (таблица 6,таблица 15), в то время как в группе сравнения эти цифры составлялисоответственно 19 (38,0%) и 3 (6,0%) (таблица 15).
Важно отметить, что среди28 пациентов основной группы, связывающих обострения АД в основном спищевой аллергией, у 22 (42,3%) из которых были выявлены различные86полиморфизмы генов GSTM1, GSTT1, GSTP1, большинство пролеченныхпациентов (20 (71,4%) человек с пищевой аллергией) в течение 1 годанаблюдения не демонстрировали обострений кожного процесса. В то жевремя, у 25 больных в группе сравнения, связывающих обострения АД спищевой аллергией, длительность клинической ремиссии после окончаниялечения, не превышала 4-8 недель. Это позволяет сделать вывод о том, чтоприменениеэнтеросорбирующегосредствасдетоксикационнымипребиотическим действием способствует наступлению более стабильнойремиссии у пациентов с АД, обострения кожного процесса у которых связаныс проявлениями пищевой аллергии.3.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
