Диссертация (1140935), страница 24
Текст из файла (страница 24)
Количество пациентов с ХПН, которымнеобходима заместительная почечная терапия, в мире постоянно увеличивается.Этосвязанонетолькосростомчислапациентовсзаболеваниями,сопровождающимися повреждением почек, но и с улучшением качества оказаниямедицинской помощи на этапе заместительной почечной терапии. Снижениекачества жизни и смертность больных с ХПН на заместительной почечнойтерапии во многом обусловлены кардиоваскулярной патологией, инфекционновоспалительными осложнениями, при этом у всех пациентов с терминальнойстадией ХПН отмечаются нарушения кальциево-фосфорного обмена на фонеразвития вторичного гиперпаратиреоза.В литературе представлены результаты многочисленных исследований,посвященных изменениям иммунного статуса при ХПН, большинство из которыхконстатирует активацию врожденного и угнетение адаптивного иммунногоответа, однако патогенетические механизмы данных изменений зачастуюпротиворечивы.
Проведенное нами клинико-экспериментальное исследованиепозволило уточнить роль вторичного гиперпаратиреоза и сопутствующихизменений фосфорно-кальциевого гомеостаза в формировании иммунного статусапри ХПН и определить возможность коррекции этих изменений блокатором Lкальциевых каналов амлодипином.На первом этапе проведено исследование иммунного статуса у больных стерминальной стадией ХПН в клинических условиях. У больных ХПН,находящихсянапрограммномгемодиализе,допроцедурыгемодиализастатистически значимо в сравнении с контрольной группой снижается общееколичестволейкоцитовзасчетсниженияколичествалимфоцитовв156периферической крови.
После процедуры гемодиализа количество лимфоцитов,нейтрофилов в кровиувеличивается, однако данный факт объясняетсягемоконцентрацией вследствие процесса ультрафильтрации в ходе процедурыгемодиализа. Исследование врожденного иммунитета у больных ХПН допроцедуры гемодиализа показало, что в нейтрофилах периферической кровиусиливается кислород-зависимый метаболизм, снижается их функциональныйрезерв по показателям активности и интенсивности НСТ-теста и повышаетсялизосомальная активность нейтрофилов. Кроме этого, в сыворотке у больныхХПН возрастает концентрация С3 компонента комплемента.КоличественныйпериферическойанализкровиупопуляционногобольныхХПНсоставапозволиллимфоцитовустановить,вчтолимфоцитопения включает снижение представительства эффекторов клеточного(CD3+, CD4+, CD8+) и гуморального (CD20+) иммунитета, NK-клеток (CD16+),лимфоцитов, несущих маркеры ранней (CD25+) ипоздней(HLA-DR+)активации.
Парадоксально, но на фоне снижения количества CD20+ лимфоцитовв крови отмечено увеличение концентрации в сыворотке иммуноглобулиновклассов М и G. У больных ХПН независимо от процедуры гемодиализастатистически значимо при сравнении с контрольной группой повышаетсяконцентрация в сыворотке крови ИЛ-1β, ИЛ-2, ИФН-γ, ТНФ-α.С целью исключения сопутствующей патологии, эффектов гемодиализной идругих видов терапии на показатели иммунного статуса при ХПН проведено егоисследование при экспериментальном моделировании ХПН путем субтотальнойрезекции почечной ткани у крыс.При экспериментальной ХПН выявлено снижение общего количествалейкоцитов за счет лимфоцитов и моноцитов, повышается количество активнофагоцитирующих нейтрофилов в периферической крови и поглотительнаяспособностьотдельногоспособностьнейтрофиловнейтрофила.АктивируетсяпериферическойкровиНСТ-редуцирующаявспонтанноминдуцированном режимах, снижается функциональный резерв нейтрофилов.и157При экспериментальной ХПН происходит угнетение Th1- и Th2-зависимогоиммунного ответа по показателям реакции ГЗТ и количества АОК в селезенке вабсолютномисчисленииивпересчетена106ЯСКселезенки.Приэкспериментальной ХПН увеличивается концентрация в сыворотке ИЛ-1β,уменьшается концентрация ИЛ-4 и ИФН-γ.Таким образом, при ХПН в клинических и в экспериментальных условияхвыявлены сходные изменения иммунного статуса: активацияврожденногоиммунного ответа проявляется повышением НСТ-редуцирующей способности,снижением функционального резерва нейтрофилов периферической крови, вплазме повышается концентрация ИЛ-1β.
Угнетение адаптивного иммунногоответа при ХПН проявляется лимфоцитопенией, снижением представительстваэффекторов клеточного и гуморального иммунитета, подавлением Th1- и Th2зависимогоиммунногоответа.Особенностямииммунногостатусаприэкспериментальной ХПН являются повышение не только кислород-зависимогометаболизма, но и поглотительной способности нейтрофилов периферическойкрови, снижение концентрации ИЛ-4 и ИФН-γ.Некоторые отличия в изменении иммунного статуса при ХПН вклинических и в экспериментальных условиях можно объяснить постояннымвоздействием на иммунокомпетентные клетки в крови продуктов метаболизма,прогредиентно накапливающихся в крови при экспериментальной ХПН, в товремя как в клинических условиях данный фактор нивелируется благодаряпрограммному гемодиализу.ПатогенезизмененийиммунногостатусаприХПНявляетсямногофакторным, одним из важнейших его звеньев является изменениецитокинового профиля в крови.
У больных ХПН, находящихся на гемодиализе,установлена положительная слабая статистически значимая связь междуконцентрацией ИЛ-1β, ТНФ-α, ИФН-γ в плазме и показателями спонтанного ииндуцированного НСТ-теста нейтрофилов периферической крови. КоличествоCD3+, CD8+, CD20+ в крови у больных ХПН клеток имеет обратную слабой силысвязь с концентрацией ТНФ-α в плазме.158При экспериментальной ХПН выявлена положительная статистическизначимая связь между концентрацией ИЛ-1β в крови и поглотительной и НСТредуцирующей способностью нейтрофилов, а также между концентрацией ИЛ-4 вкрови и количеством в крови клеток с маркёрами CD45RA+ и количеством АОК вселезенке, между концентрацией ИФН-γ в крови и количеством клеток смаркёрами CD3+, выраженностью реакции ГЗТ. Отрицательная связь обнаруженамежду концентрацией ИЛ-1β в крови и количеством АОК в селезенке, а такжемежду концентрацией ИФН-γ в крови и интенсивностью спонтанного НСТ-теста.Итак, увеличение концентрации ИЛ-1β, ТНФ-α, ИФН-γ при ХПН имеетзначениевактивацииэффекторовврожденногоиммунитета,усилениипоглотительной и НСТ-редуцирующей способности нейтрофилов.
КонцентрацияИЛ-4 и ИФН-γ в крови при экспериментальной ХПН снижается по мере угнетенияTh1- и Th2-зависимого иммунного ответа и снижения представительства Тлимфоцитов и В-лимфоцитов. Повышение концентрации в крови у больных ХПНИЛ-2 и ИФН-γ не ассоциировано с увеличением количества лимфоцитов, чтоможет быть связано с усилением гибели последних в кровотоке путем апоптозаи/или некроза в условиях увеличения концентрации в крови ТНФ-α.Можно предположить, что разнонаправленные изменения концентрацииИФН-γ при ХПН в клинических и в экспериментальных условиях обусловленытем, что у больных ХПН, находящихся на гемодиализе, периодический, напротяжениимногихэкстракорпоральноголетконтураконтактприводитклетокккровивыраженнымскомпонентамиизменениямихфункциональной активности.
Отмеченные выше активация НСТ-редуцирующейспособности нейтрофилов, повышение концентрации в крови С3 компонента, ИЛ1β, ТНФ-α, ИФН-γ в совокупности могут рассматриваться как проявления ответаострой фазы.На иммунный статус при ХПН оказывает влияние накопление ВНиСММ вкрови. В условиях ХПН развивается эндогенная интоксикация организма,заключающаяся в нарушении элиминации и накоплении ряда веществ, входящихв группу ВНиСММ. Обнаружено увеличение концентрации ВНиСММ в плазме и159лимфоцитах периферической крови при экспериментальной ХПН. Методомкорелляционного анализа установлено, что по мере увеличения концентрацииВНиСММ в плазме усиливается НСТ-редуцирующая способность нейтрофилов,уменьшается количество CD3+ клеток, интенсивность реакции ГЗТ и количествоАОК в селезенке.
По мере увеличения концентрации ВНиСММ в лимфоцитахпериферической крови уменьшается общее количество лимфоцитов, количествоCD45RA+ клеток и количество АОК в селезенке.В патогенезе изменений иммунного статуса при ХПН имеет значениеактивация процессов свободно-радикального окисления в плазме и в лимфоцитахпериферической крови. Обнаружено накопление первичных и вторичныхпродуктов ПОЛ в плазме и в лимфоцитах периферической крови на фонеснижения активности в сыворотке ферментов антиокислительной защиты – СОДикаталазы.Методомкорреляционногоустановлено,чтоувеличениепоглотительной способности нейтрофилов и уменьшение количества лимфоцитовв периферической крови, в том числе CD3+ и CD45RA+, происходит по мереувеличения концентрации первичных и вторичных продуктов ПОЛ в плазме,снижения активности СОД в сыворотке.Методомпроточнойцитометрииустановленаактивациягибелилимфоцитов периферической крови при экспериментальной ХПН.
Обнаружено,уменьшение представительства в периферической крови лимфоцитов безпризнаков апоптоза и некроза, увеличение количества лимфоцитов с раннимипризнаками апоптоза, с поздними признаками апоптоза и частично некротическихлимфоцитов. При ХПН количество в периферической крови лимфоцитов спризнаками апоптоза и некроза обратно ассоциировано с общим количествомлимфоцитов в крови, количеством CD3+ и CD45RA+ клеток, а также напрямуюассоциировано с содержанием в лимфоцитах вторичных продуктов ПОЛ.Полагаем, что в условиях оксидативного стресса при ХПН происходитповреждение цитоплазматической мембраны и мембран органелл в лимфоцитахпериферической крови по свободно-радикальному механизму с накоплениемпродуктов пероксидации липидов, активацией процессов апоптоза и некроза, что160приводит к снижению в крови общего количества лимфоцитов, количества CD3+и CD45RA+ клеток, угнетению Th1- и Th2-зависимого иммунного ответа.НаличиерецепторовдляПТГнаиммунокомпетентныхклеткахпредполагает участие ПТГ и сопутствующих изменений кальциево-фосфорногогомеостаза в условиях вторичного гиперпаратиреоза при ХПН в патогенезеизмененийиммунногостатуса.Намивыявленыпризнакивторичногогиперпаратиреоза при ХПН в клинических и экспериментальных условиях.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
