Диссертация (1140912), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Дефицит CD38 молекулы в микроокружении опухоли достоверно связан с по-22ниженной экспрессией ММП12, а также с повышенной смертностью лабораторных животных [90].Растворимая форма CD38 молекулы (sCD38) образуется в результатепротеолитического срезания поверхностного белка, обладает той же ферментативной активностью, что и мембранный CD38. Растворимый CD38 способенснижать CD38-опосредованную трансдукцию сигнала и, таким образом, блокировать функции мембранной формы белка [96; 88]. И мембранная, и растворимая формы белка могут находиться в виде мономеров и олигомеров (димеров, тетрамеров). Мономерная молекула CD38 в мембранной форме в большейстепени выполняет функции сигнал–передающей структуры, участвуя в межклеточных взаимодействиях, а в растворимой их блокирует.
Олигомернаяформа CD38 в большей степени проявляет ферментативную активность [27;25; 49; 47; 96; 41; 65]. Источником растворимой формы молекулы CD38 могутслужить активированные лимфоциты и моноциты/макрофаги. Показано, чтоCD38 может сходить с мембран моноцитов во время миграции клеток в очагпоражения [25].Растворимые молекулы CD38 присутствуют в большинстве биологическихжидкостей в норме.
Их содержание в крови меняется при ряде заболеваний. Обнаружены высокие концентрации растворимых молекул CD38 в крови больных вирусными гепатитами А, В, С, D, G, ВИЧ-инфицированных лиц [29; 10; 19; 20].Повышение содержания суммарной фракции растворимых молекул CD38 происходит при лимфоме Ходжкина, остром миелолейкозе, раке молочной железы, острых лейкозах.
При хроническом миелолейкозе и мелкоклеточном раке легкого,напротив, повышается уровень олигомерной фракции растворимых молекулCD38. Немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, термические ожогисопровождаются снижением сывороточного уровня олигомерной фракции растворимых молекул CD38 [23; 25; 22]. При раке молочной железы эффективная полихимиотерапия быстро приводит к нормализации повышенного уровня суммарной фракции растворимых молекул CD38 в сыворотке крови, что можно рассматривать в качестве прогностического теста [2].23Роль молекулы CD50 в регуляции противоопухолевогоиммунного ответаCD50 (ICAM-3) является молекулой клеточной адгезии лейкоцитов группы ICAM.
Данная молекула экспрессируется преимущественно на мембранеклеток эндотелия, связывается со специфическим рецептором на мембране лейкоцита и обеспечивает адгезию и экстравазацию, активацию и пролиферациюлейкоцитов, взаимодействует с лимфоцитарным функционально ассоциированным антигеном 1 типа (LFA–1) и является важным звеном механизма миграциии адгезии лейкоцитов [108; 39]. Молекула ICAM-3 экспрессируется на раннихэтапах развития эндотелия, что указывает на роль данной молекулы в процессеангиогенеза [110; 105].
В исследовании S.B. Fox [59] было показано, что уровень экспрессии ICAM-3 в эндотелии капилляров опухоли значительно выше,чем в эндотелии капилляров нормальной ткани. Показана роль ICAM-3 в опухолевом ангиогенезе и метастазировании. В исследовании Y.M. Chung [42] были оценены некоторые характеристики стромы опухоли при раке шейки маткии оценена их прогностическая роль по отношению к проводимому лечению.Отмечено, что опухоли, в эндотелии стромы и лимфоцитах которых обнаружена повышенная экспрессия CD50, менее чувствительны к лучевой терапии, чемопухоли с нормальной экспрессией CD50.
В имеющихся публикациях показано,что ICAM-3 индуцирует пролиферацию опухолевых клеток путем активацииPI3K/Akt/mTOR сигнального пути [62; 116].Растворимая форма молекулы CD50 образуется при протеолизе его мембранной формы и принимает участие в регуляции иммунного ответа на различные антигены, несущие признаки чужеродности. Функциональное значениерастворимой молекулы CD50 заключается в ограничении процессов адгезии.Увеличение ее концентрации в биологических жидкостях может приводить кблокаде взаимодействия молекул DC-SIGN (CD209) и LFA-1 с мембраннойформой ICAM-3, тем самым ограничивается адгезия наивных Т-лимфоцитов наантиген-презентирующих дендритных клетках.
Следствием этого является изменение уровня активации Т-клеток [15]. Обнаружено, что сывороточная кон-24центрация белка повышена при ревматоидном артрите, рассеянном склерозе,системной красной волчанке [93; 97]. Высокий уровень белка обнаружен в крови ВИЧ-инфицированных лиц [98]. Множественная миелома, хроническийлимфолейкоз и неходжкинские лимфомы сопровождаются снижением сывороточного содержания растворимой молекулы CD50, которое изменяется в сторону нормализации в процессе терапии [11].Роль молекулы CD54 в регуляции противоопухолевогоиммунного ответаCD54 (ICAM-1) – белок суперсемейства иммуноглобулинов, является молекулой клеточной адгезии, локализующейся на мембране эндотелия, где ееэкспрессия зависит от воздействия цитокинов, и лейкоцитах. Кроме того, данная молекула является лигандом рецептора LFA1, при связывании с которымстимулируется роллинг и миграция нейтрофилов [146].
Также описана взаимосвязь между экспрессией CD54 и модуляцией антиген-презентирующей функции моноцитов [127]. Существует теория, согласно которой опухолевые клеткипосредством MUC-1 связываются с ICAM-1 находящейся на поверхности эндотелия, и, таким образом, происходит обратная стимуляция ICAM-1 на поверхности опухоли, приводящая к высвобождению хемокинов. Под действием хемоаттрактантов макрофаги мигрируют из кровяного русла и связываются сICAM-1 на поверхности опухоли, приводя к дальнейшему высвобождению хемокинов, привлекающих нейтрофилы.
При связывании нейтрофилов и ICAM-1на поверхности опухоли происходит дегрануляция нейтрофилов с высвобождением эластаз, разрушающих стенки кровеносных и лимфатических капилляров,приводя к инвазии опухоли. Таким образом, степень экспрессии ICAM-1 в ткани опухоли может определять ее злокачественный потенциал[121].Измерение уровня растворимой формы CD54 проводено в различныхбиологических жидкостях.
Повышение уровня сывороточного CD54 отмечено упациентов с некотороми аутоиммунными заболеваниями, атеросклерозом, острым коронарным синдромом, васкулопатией трансплантанта, при некоторыхонкологических заболеваниях. Однако в доступной литературе мы не встретили25работ, посвященных анализу содержания CD54 молекулы в сыворотке кровибольных раком шейки и тела матки.Практическое значение определения растворимых антигеновпри опухолевом ростеВ работе К.
А. Коровушкиной [18] описаны изменения уровня сывороточной фракции CD38 при доброкачественных и злокачественных новообразованиях тела матки. В ходе исследования не было выявлено существенных отличий от нормы в уровнях сывороточной фракции CD38 при раке эндометрия имиоме матки. В крови пациенток, страдающих раком эндометрия, обнаруженоувеличение относительного содержания CD38-положительных мононуклеаровпо сравнению с показателями группы здоровых волонтеров в 2,5 раза. Однакоуровень CD38-положительных мононуклеаров в группе пациенток с миомойматки оказался в 1,9 раза выше, чем в группе рака тела матки.В исследовании А.В.Алясовой [2], проводившей изучение сывороточногоуровня растворимых форм антигенов клеток иммунной системы при раке молочной железы показано, что наряду с повышением сывороточного содержаниярастворимых молекул CD95 на всех стадиях онкологического процесса происходит выраженное увеличение сывороточного уровня растворимой молекулыCD38.
Успешная полихимиотерапия в большинстве случаев приводит к снижению повышенного уровня сывороточных молекул CD38 до нормы. У больных,не отвечающих на полихимиотерапию, происходит дальнейшее повышениеуровня растворимых молекул CD38. Полученные результаты свидетельствуюто возможности использования теста на сывороточное содержание суммарнойфракции растворимых молекул CD38 в качестве мониторингового прогностического показателя при терапии карциномы молочной железы. Подобные данные были получены и при наблюдении за сывороточным уровнем суммарныхрастворимых молекул CD95, что соответствует данным других авторов [36].
Вотличие от суммарной фракции растворимых молекул CD95, сывороточное содержание олигомерной формы растворимых молекул CD95 снижается в сравнении с нормой от стадии к стадии, т.е., сывороточное содержание олигомер-26ной и суммарной фракций растворимых молекул CD95 при раке молочной железы меняется противоположным образом [23].Согласно данным, повышенный уровень растворимых молекул CD95наблюдается при распространенном раке яичников, тела матки, а также приколоректальном раке, может быть связан с низкой степенью дифференцировки опухоли (рак яичника, рак тела матки), а также с инвазией опухоли в миометрий или стенку кишки.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
