Диссертация (1140912), страница 4
Текст из файла (страница 4)
К этой группе молекул относятся раково-эмбриональный антиген, хорионический гонадотропин, нейронспецифическая енолаза, антигены группы СА. Иммунные реакции организма–хозяина возможны благодаря презентации отличных от тканей хозяина опухолеассоциированных антигенов [5]. На примере пациентов, страдающих фиброаденоматозом и опухолями молочной железы, показан клеточный иммунныйответ на присутствие опухолевых масс. При инкубации мононуклеаров в присутствии опухолеассоциированных антигенов, пропорционально их концентрации увеличивается количество CD8+ Т-лимфоцитов. Концентрация опухолеассоциированных антигенов зависит от патоморфологической формы опухоли, еестадии, а также наличия хронических воспалительных процессов [4]. Ответ мононуклеарных клеток у пациенток с опухолями генитальной области носитнеоднозначный характер и зависит от морфологического типа новообразования.Более интенсивный ответ мононуклеаров наблюдается в высокодифференцированных опухолях с малым количеством патологических митозов.
Кроме того,18при позитивной реакции мононуклеаров на опухолевую антигенную нагрузку,отмечалось повышение уровней антител к фактору некроза опухолей α (TNF-α)и интерферону–гамма (IFN-γ) по сравнению со здоровыми женщинами. В случае негативной реакции мононуклеаров уровень антител к TNF-α оказывалсяниже, чем в контрольной группе здоровых женщин. Позитивная реакция мононуклеаров отмечается преимущественно при дисплазии II и III степени, придисплазии I степени наблюдалась отрицательная реакция. Таким образом, позитивная реакция мононуклеаров связана с повышенными уровнями провоспалительных цитокинов в периферической крови и высокой степенью дифференцировки самой опухоли. Существует гипотеза, что повышенная продукция антител к TNF-α является защитным механизмом, направленным на нейтрализациюего действия на высокодифференцированную опухоль и интактные ткани.А.И.Аутеншлюс [5; 4] предполагает, что данное утверждение справедливо длядиспластических процессов и раннего этапа развития атипии, когда клетка ещесохраняет относительно высокую дифференцировку.
Таким образом, позитивная реакция мононуклеаров, выражающаяся экспрессией CD8 антигена, а такжесопряженная с повышением уровней антител к TNF-α и IFN-γ, может расцениваться как новый критерий, характеризующий злокачественную опухоль, а вслучае сопряжения только с повышением уровня антител к TNF-α, может бытьрасценено в качестве нового маркера дисплазии шейки матки.Роль растворимых форм мембранных молекул в регуляциииммунного ответаРоль растворимых молекул CD95 в регуляции противоопухолевогоиммунного ответаСD95 (APO-1, FasR) – поверхностный белок, рецептор фактора некрозаопухолей, активация которого запускает каскад апоптоза. У человека Fas-антигенобнаружен практически во всех тканях, где он может присутствовать постоянноили появляться после активации клеток [6; 45].
Fas-aнтиген экспрессирован накортикальных тимоцитах, различных лимфобластных клеточных линиях, активированных Т– и В–клетках, а вне иммунной системы представлен на различных19типах нормальных человеческих клеток, включая диплоидные фибробласты, гепатоциты, кератиноциты, миелоидные клетки, некоторые типы эпителия и паренхиматозные клетки. Антиген определен также на опухолевых клетках гематологической и негематологической природы.
Снижение или повышение способности клеток к апоптозу приводит к нарушению гомеостаза и может лежать в основе развития разнообразной патологии. Одним из механизма инактивации Fas рецептораможет являться образование сывороточной формы данного антигена. Растворимаяформа Fas рецептора образуется путем альтернативного сплайсинга, а не путемпротеолиза мембран-ассоциированного домена, как другие сывороточные формырастворимых антигенов [111]. Установлена возможность существования нескольких функционально активных растворимых форм молекул CD95 (sFas, sCD95).Все они способны подавлять апоптоз, по-видимому, взаимодействуя с белками наповерхности клетки [72].
Доминирующая форма растворимых молекул CD95 может присутствовать в сыворотке крови как в мономерной, так и олигомернойформе. Мономерные формы растворимых молекул CD95 блокируют центры связывания на Fas-лиганде, предотвращая, таким образом, связывание Fas-лиганда cмембранной молекулой CD95. Олигомеризация растворимых молекул CD95 индуцирует их цитотоксичность. Опухолевые клетки, экспрессирующие повышенное количество sFas антигена, получают преимущество в выживании и размножении. В исследовании Ugurel [138] продемонстрирована зависимость между повышенным уровнем сывороточной формы Fas рецептора и низкой общей выживаемостью пациентов с меланомой.
При полной инактивации Fas рецептора солиднаяопухоль может приобрести способность к иммортализации, увеличить частотуспонтанного возникновения метастатического поражения различной локализации,снизить латентность опухолевого роста. Эта теория была подтверждена рядомэкспериментальных моделей [112; 95; 99]. Увеличение сывороточной концентрации sFas антигена обнаружено у больных злокачественными лимфомами,остеосаркомами, раком печени [21; 24; 75; 107]. При раке молочной железы возрастание концентрации этого белка выявлено не только в сыворотке крови больных [1], но и в центральных участках опухолевого очага, а также в регионарных20лимфатических узлах [30].
Можно предполагать, что лимфоидные клетки секретируют данный белок в результате их чрезмерной активации, что приводит к еесамоограничению, а опухолевые клетки продуцируют sCD95 в целях самозащиты.Роль HLA молекул в регуляции противоопухолевогоиммунного ответаСистема главного комплекса гистосовместимости (HLA), обеспечивая регуляцию иммунного ответа, осуществляет такие важнейшие физиологическиефункции, как взаимодействие всех иммунокомпетентных клеток организма,распознавание своих и чужеродных, в том числе измененных собственных клеток, запуск и реализацию иммунного ответа. Эта система в целом обеспечиваетвыживание человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии[31].
Молекулы HLA I класса присутствуют на мембране большинства ядросодержащих клеток. Они являются мембранными гликопротеинами, высоко полиморфны и осуществляют мембранную презентацию пептидных фрагментовбелков, подвергающихся деградации в цитоплазматическом пространстве клетки. Молекулы HLA I класса и HLA–DR находятся не только в мембранной, но ив растворимой форме (sHLAI и sHLA–DR), обнаруживаясь в сыворотке кровичеловека, а также в других биологических жидкостях, в том числе в слюннойжидкости, перитонеальных диализатах и моче.
Значительные их количества могут секретироваться активированными лимфоцитами как in vitro, так и in vivo.Показано, что молекулы sHLAI и sHLA–DR являются продуктами протеолитического отщепления от мембраны и/или альтернативного сплайсинга мРНК.Эксперименты, проведенные в условиях in vitro показали, что молекулы sHLAIмогут изменять функции иммунокомпетентных клеток. Молекулы sHLAI способны связывать CD8 антиген на поверхности Т-лимфоцитов и тем самым ингибировать функции цитотоксических Т-клеток вследствие блокады рецептораи индукции апоптоза [148]. Узнавание естественными киллерами клетокмишеней также ингибируется добавлением растворимых молекул HLA I класса.Молекулы sHLAI вызывают Fas/FasL-зависимый апоптоз CD8+ NK–клеток,взаимодействуя с CD8 антигеном на их поверхности [129]. Молекулы sHLA–21DR связываются с CD4 антигеном на поверхности лимфоцитов и способны вызывать апоптоз хелперных клеток, также модулируя иммунные реакции.Повышение уровня sHLAI в сыворотке крови описано у больных остроймиелоидной лейкемией [46], злокачественными лимфомами [109], при поражениях печени различной этиологии [19], ожоговой болезни [86], понижение –при опухолях мозга, раке желудка, инсулинзависимом сахарном диабете [22],при одной из форм сифилиса [27].
Отмечено, повышение уровня sHLA–DR всыворотке крови больных ревматоидным артритом [143], при острой лимфобластной лейкемии [131], при ВИЧ-инфекции [78]. Однако в доступной литературе практически отсутствуют сведения о концентрации молекул sHLAI иsHLA–DR у больных патологией шейки и тела матки.
В работе К.А. Коровушкиной [18] показано, что содержание молекул sHLAI при развитии миомы матки или рака эндометрия не изменяется.Роль CD38 молекулы в регуляции противоопухолевогоиммунного ответаCD38 молекула является плеотропным поверхностным белком клеточной мембраны, обладающим ферментной и рецепторной активностью. Экспрессия CD38 наблюдается на клетках лимфоидного и миелоидного ростковкроветворения, утрачиваясь в процессе их дифференцировки, а также на активированных T- и В-лимфоцитах и натуральных киллерах. Ферментная активность заключается в синтезе Ca2+-мобилизующих метаболитов, таких какадениндинуклеотидфосфат (АДФ) и NADPH [21; 54]. CD38 молекула регулирует хемотаксис и транэндотелиальную миграцию активированных дендритных клеток [114; 115].
Кроме того, экспрессия CD38 молекулы может регулировать баланс проапоптотических и антиапоптотических молекул в клетке,тем самым увеличивая продолжительность жизни дендритных клеток[106;60]. CD38 молекула модулирует активность Th1-клеток [54], тканевоемикроокружение опухоли [90]. Уровни экспрессии белка могут различаться взависимости от стадии процесса и степени дифференцировки опухоли.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
