Диссертация (1140912), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Ожирение, поздняя менопауза, раннее менархе,поздние первые роды далеко не так важны, как это наблюдается в отношениирака молочной железы [8;64]. Имеет значение абсолютная или относительнаягиперэстрогения, которая приводит к развитию гиперплазии эндометрия, реализующейся в 20–25% случаев в аденокарциному [63]. Роль эстрогенов прослеживается при анализе заболеваемости у женщин в постменопаузе, длительное время получавших заместительную гормональную терапию (ЗГТ) эстрогенсодержащими препаратами. Такое осложнение ЗГТ проявляется, преимущественно, у некурящих женщин, что может быть связано и с «антиэстрогенным»эффектом табачного дыма и его влиянием на метаболизм эстрогенов [7]. D.H.Phillips [117] отмечает повышение риска возникновения рака эндометрия у пациенток, более 5 лет принимавших тамоксифен в качестве адъювантной терапии рака молочной железы.
Предполагается, что, являясь антагонистом эстрогеновых рецепторов, препарат, тем не менее, частично выступает в качествеагониста, оказывая эстрогенное действие. Хотя доля больных раком эндометрия, относящихся к этой группе, невелика, но остается открытым вопрос о ме-13ханизме канцерогенного действия тамоксифена: сводится ли он только к проявлению эстрогенных свойств препарата или помимо этого основан и на генотоксическом ДНК-повреждающем эффекте.В настоящее время отмечается тенденция учащения случаев заболеванияраком тела матки в пременопаузе. В репродуктивном возрасте важным факторомриска является ожирение. Жировая ткань участвует во внегонадном синтезе эстрогенов, тем самым приводя к относительной гиперэстрогении [68].
Кроме того,ожирение связано с другими проявлениями гормонального дисбаланса – инсулинорезистентностью и гиперлипидемией. Описанные факторы обладают ановуляторными свойствами, что приводит к снижению продукции прогестерона [64], аповышение концентрации инсулина при инсулинорезистентности способствуетусилению стероидогенеза. Схожими по гормональному профилю также являютсясахарный диабет 2 типа и синдром поликистозных яичников [58].Плохой прогноз рака эндометрия чаще всего связывают с рецидивом заболевания [37]. Риски рецидива были оценены и изучены во многих исследованиях[50].
Современным стандартом лечения пациенток группы высокого риска развития рецидива является адъювантная лучевая терапия или химиотерапия. Показано,что адъювантная лучевая терапия снижает риск местного рецидивирования, однако, не влияет на уровень общей выживаемости [77].Известно, что риск развития рецидива зависит от состояния лимфатическихузлов до начала лечения. В работах Р.
Descamps [50] была показана достовернаявзаимосвязь между метастатическим поражением лимфатических узлов малоготаза и развитием отдаленных рецидивов. Указывают на взаимосвязь между объемом лимфаденэктомии у пациенток среднего и высокого риска и уровнем общейвыживаемости. Радикальная лимфаденэктомия улучшает прогноз пациенток. Количество пораженных лимфатических узлов также влияет на прогноз и, как следствие, на тактику адъювантной терапии. Согласно результатам исследования, TFujimoto [61], уровень 5-летней безрецидивной выживаемости в группе пациентокс двумя и более положительными группами лимфатических узлов значительнониже, чем в случае отсутствия лимфогенного метастазирования или единичного14пораженного лимфатического узла.
Пациенткам группы высокого риска показаноназначение химиотерапии в дополнение к проведенной лучевой терапии [110].Вероятность развития рецидивов у пациенток I-III стадий не превышает25%, однако согласно исследованию T. Fujimoto [61] местные рецидивы развиваются в 5,1%, а отдаленные рецидивы в 4,2%. Подобные результаты авторысвязывают с радикальной резекцией лимфатических узлов малого таза, а такжепарааортальных лимфатических узлов.
Рецидивы заболевания развиваются всреднем через 2 года после проведенного хирургического лечения [37]. Причемотдаленное метастазирование чаще возникает вторично по отношению к местному очагу. Однако, согласно T. Fujimoto [61] в группе пациенток, у которыхразвился рецидив, в 45,5% выявлялись отдаленные метастазы без локальныхпроявлений заболевания. Имеющиеся результаты позволяют предполагать, чтов некоторых случаях не прослеживается четкой последовательности междуместным и отдаленным рецидивированием.Морфологические характеристики опухоли также оказывают значительное влияние на дальнейший исход заболевания. Прогностическим факторомместного рецидивирования является степень дифференцировки G3.
Такие опухоли активнее инфильтрируют пограничные интактные ткани по сравнению сновообразованиями, имеющими степень дифференцировки G1-2 [61]. Данноесвойство может быть объяснено нарушением баланса между опухольсупрессорным белком семейства ретинобластомы (pRb2/p130) и VEGF. Согласно результатам исследования F. Sanseverino [122] в высокодифференцированных опухолях эндометрия уровень pRb2/p130, подавляющего активностьVEGF, значительно выше, чем в низкодифференцированных опухолях. Сходные данные приводятся и другими исследователями [43;133].Таким образом, в настоящее время выделены клинические, морфологические и молекулярные факторы риска развития рака шейки матки и эндометрия,факторы риска рецидивов заболевания.
Однако роль растворимых дифференцировочных антигенов иммунокомпетентных клеток в развитии данной патологии представляется недостаточно изученной.151.2. Особенности иммунного ответа у больных ракомшейки и тела маткиРеакция лимфоцитов на персистенцию папилломавируснуюинфекцию и диспластические процессыНеоплазмы шейки матки, чаще всего являющиеся гистологической манифестацией папилломавирусной инфекции, встречаются преимущественно послеполового созревания. Примерно в 90% случаев папилломавирусная инфекция исопутствующие поражения самопроизвольно разрешаются в течение двух лет смомента инфицирования, но небольшое число женщин остается носителями.Риск развития патологических изменений шейки матки, связанных с папилломавирусной инфекцией, прямопропорционально повышается с длительностьюстатуса носителя, однако, эти изменения способны к самопроизвольной регрессии. M.
Stanley [130] высказали предположение о взаимосвязи самопроизвольной регрессии диспластических изменений шейки матки и активности иммунного ответа пациентки. В отечественной науке также поднимались вопросыканцерогенеза генитальной области у женщин. Например, в работах П.М.Шварцбурда [33] описывается взаимосвязь повышенного уровня противовоспалительных цитокинов и возникновения диспластических процессов шейки и тела матки. До настоящего времени механизм элиминации вирусного агента доконца не изучен. Общеизвестно, что в этом процессе принимают участие клетки микроокружения опухоли, представленные макрофагами, дендритнымиклетками, натуральными киллерами, Т- и В-лимфоцитами, регуляторными Тлимфоцитами, продуцирующими различные цитокины и хемокины, которые, всвою очередь, индуцируют экспрессию поверхностных рецепторов и молекуладгезии. Процесс регуляции иммунного ответа, вероятнее всего, определяет,отправится ли клетка по пути апоптоза или продолжит деление [125].Активность иммунного ответа может быть определена в результате измерения плотности клеточной инфильтрации очага поражения.
Противоопухолевыйиммунный ответ реализуется преимущественно посредством участия Тлимфоцитов и натуральных киллеров, которые могут оцениваться как прогности-16ческие факторы развития заболевания [67;51]. Кроме того, в иммунном ответе играют роль CD57+ T–лимфоциты, но по поводу их прогностической значимостиединого мнения среди исследователей нет [63].
В работах S. B. Gusberg (1994) [63]проведено измерение клеточной плотности CD4+, CD8+. Авторы показали, что припредраковых состояниях шейки матки в строме снижается количество CD4+ Т–лимфоцитов. В других исследованиях отмечено, что интенсивная инфильтрацияCD8+ лимфоцитами часто сочетается с длительным периодом без метастазирования и более благоприятным прогнозом, а понижение уровня CD8+ лимфоцитовявляется фактором рецидивирования опухолевого процесса [102; 147; 105; 118].Однако, наблюдается взаимосвязь между повышением плотности мононуклеарной инфильтрации и ухудшением прогноза выживаемости пациенток.
Объясняется этот факт тем, что опухолевые клетки активно привлекают к себе мононуклеарные клетки, и, таким образом, плотность инфильтрата характеризует активностьдиспластического процесса. Данное предположение выносится в работахS.Monnier-Benoit [102], где также отмечается, что повышенная инфильтрацияCD8+ лимфоцитами является маркером плохого прогноза заболевания.
Представленные различия точек зрения по этой проблеме позволяют сделать вывод о том,что абсолютная плотность инфильтрата не может быть достоверным прогностическим признаком, необходимо качественное определение состава инфильтрата, атакже разделение понятия «инфильтрация опухоли» на интраэпителиальный истромальный компоненты. Характеристикой иммунного ответа организма на опухолевую ткань является преимущественно интраэпителиальная инфильтрация,плотность которой – более достоверный прогностический признак развития заболевания, чем общая плотность инфильтрации исследуемого образца [124]. Например, для рака яичников достоверно установлено, что повышенная интраэпителиальная инфильтрация CD8+ Т-лимфоцитами является благоприятным прогностическим фактором развития заболевания [149].В опытах in vitro реакция цитоксических Т-лимфоцитов способна привестик полной эрадикации опухолевых клеток [70; 53; 73; 123].
Однако, in vivo, полнойреакции не наблюдается. Это может быть связано с частичной супрессией ци-17тотоксического иммунитета, достигаемой благодаря секрецией опухолевымиклетками различных хемокинов, таких как трансформирующий фактор ростабета, а также экспрессией иммуносупрессивных пептидов FoхР3 регуляторныхТ-лимфоцитов [120]. Кроме того, к этим механизмам относится каскад реакцийсистемы HLA и MHC класса I на цепь-ассоциированную молекулу А, являющуюся лигандом Т-лимфоцитов [70;140;100].
Однако, согласно данным S.Hazelbag [66] отсутствие экспрессии молекул HLA I типа и снижение экспрессии ингибитора активатора плазминогена 1 клетками рака шейки матки ассоциируется со сниженной выживаемостью данной группы пациенток по сравнениюс группой, где снижения экспрессии обнаружено не было.Степень реакции на опухолеассоциированные антигены,как критерий оценки прогрессии заболеванияНеопластический процесс приводит к ряду изменений, делающих малигнизированную клетку отличной от популяции клеток организма. Один из проявлений атипизма опухолевых клеток – экспрессия опухолеассоциированныхантигенов, применяемых в качестве онкомаркеров.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
