Диссертация (1140142), страница 4
Текст из файла (страница 4)
etal., 2010].Этинаблюденияподчеркиваютключевуюрольиммунныхгомеостатических механизмов при возникновении витилиго: в областипоражения наблюдаются признаки постоянного хронического воспаления сизмененнойсекрециейцитокинов.Такжеотмечаетсяизмененнаяаутоиммунная реактивность; а чрезмерный окислительный стресс нарушаетфункционирование ЭПЕ за счет нарушений связи между кератиноцитами имеланоцитами и индуцирует цитотоксичность. В частности, нарушениеактивности основного фактора роста фибробластов (basic fibroblast growthfactor; TGF-β) является причиной депигментации кожи.Таким образом, нарушения сложных межклеточных взаимодействийпривитилигомежду кератиноцитамиимеланоцитами, вызыванноевоспалительным и аутоиммунным механизмами, приводит к потере функцииЭПЕ.Ксигнальныммолекулам,синтезируемымкератиноцитами,относятся: эндотелин (endothelin, ET), факторы стволовых клеток (stem cellfactors, SCFs) и факторы роста (TGF-β).
Эти молекулы участвуют в ростемеланоцитов, их дифференцировке и синтезе меланина [Hirobe T. et al., 2013;Lee A.Y. et al., 2005; Takata T. et al., 2013]. Сигнальный путь начинается совзаимодействия ET и SCF со своими специфическими рецепторами –эндотелиновым рецептором типа B (endothelin receptor type B, EDNRB) и с21рецептором тирозинкиназ (receptor tyrosine kinase, c-Kit), соответственно[Hyter S. et al., 2013; Kitamura R. et al., 2004]. При этом образуется рядпромежуточных продуктов, в итоге этот сигнальный путь приводит кERK1/2-зависимому(киназы,активируемыевнеклеточнымсигналом;extracellular signal–regulated kinases 1/2) переносу рибосомальной s6 киназы(RSK) в ядро [Cheong K.A. et al., 2014; Terazawa S. et al., 2015]. RSK cпомощью транскрипционного фактора MIT-F (microphthalmia-associatedtranscription factor) активирует ядерный транскрипционный фактор СREB(сAMP response element-binding protein), который активирует специфическиегены, кодирующие определенные тирозиназы (TYR; TYRP1/2) [Wan P.
et al.,2011]. Уровни мРНК MIT-F (а также PI3K) снижаются в областидепигментированных пятен, что указывает на ключевую роль данныхсигнальных путей в развитии витилиго [Kingo K. et al., 2008].С другой стороны, опосредуемый TGF-β сигнальный путь активируетрецептор тирозиновых протеинкиназ 2 типа (FGF2R), что приводит кактивации MAPK (mitogen-activated protein kinase) - каскада и последующейактивации ERK1/2; с дальнейшим переносом STAT3 в ядро и активациейядерного транскрипционного фактора PAX3, который, подобно CREB,активирует специфические гены, кодирующие тирозиназы [Dong L. et al.,2012].Фактор роста b-FGF синтезируется кератиноцитами под влияниемтранскрипционного фактора Foxn1, являющегося ключевым регуляторомроста и дифференцировки кератиноцитов и хемотаксическим факторомрекрутинга меланоцитов. Через b-FGF Foxn1 индуцирует пигментацию кожи,усиливая транспорт меланосом вместе с вышеупомянутыми ET/ SCF идругими медиаторами, такими как β-эндорфин и адренокортикотропныйгормон [Hirobe T., 2005].
С помощьюTGF-β осуществляется такжепаракринное взаимодействие между кератиноцитами и меланоцитами. TGFβтакжеучаствуетвокислительно-восстановительныхпроцессахдетоксикации за счет снижения уровня окислительного стресса, активируя22путь PI3K/Akt и последующее ингибирование переноса NF-kB в ядро [LeeA.Y., 2012; Wang Z. et al., 2012].•1.4.Классификация, клиника и диагностика витилигоВ настоящее время выделяют 2 основные клинические формывитилигo. Перваяпоражениясeгментарное витилиго (СВ), при котором область-соответствуетспинномозговыхзонесегментов,иннервацииприэтомодногоилиотсутствуетнесколькихтенденциякпрогрессированию [Ghia D., Mulekar S., 2015; Kim Y.C.
et al., 2008]. Втораяформа - несегментарное витилиго (НСВ), для которого характерносимметричное двустoроннее расположение пятен, выходящих за пределыодногосегмента,склонныхкростуислиянию,постепеннораспространяющихся по телу. Последнюю форму разделяют на подтипы:фокальный,гeнерализованный(Vitiligovulgaris),акрoфациальный,универсальный и витилиго слизистых оболочек. Coчетание сегментарного инесегментарного типов рассматривают в качестве смешанноготипазаболевания [Юсупова Л.А., Юнусова Е.И., 2014; Gawkrodger D.J. et al.,2008].В основу классификации положен изначально принцип выделенияиндивидуального клинического течения, в то же время предполагают, что этиклиническиеформыразличаютсятакжемеханизмамиразвития,приводящими к аналогичному исходу, но характеризующимися различнымилабораторными показателями.
При этом до настоящего времени невыработано единого мнения о лабораторно-инструментальных критерияхразных форм заболевания, хотя их значимость для выработки тактикилечения витилиго является общепризнанной [Lotti T., D’Erme A.M., 2014;Speeckaert R., van Geel N., 2017].Несегментарноеформойзаболеваниявитилиго(85-90%являетсяслучаев),наиболеедляраспространеннойкоторойхарактернобилатеральное развитие депигментации, чаще симметричной. Кожные23изменения в редких случаях сопровождаются зудом, однако чаще никакихдополнительных симптомов не наблюдается [Speeckaert R., van Geel N.,2017]. Сeгментарное витилиго встречается реже, например, у детей частотаего может достигать 30% [Bellet J.S., Prose N.S., 2005; Song M.S.
et al., 1994].Первые очаги могут быть отмечены в любой части тела, однаконаиболее часто возникают на пальцах рук, кистях и лице. Участкидепигментации обладают признаками, позволяющими отличить стабильноезаболеваниеотпрогрессирующего.Кпризнакампродолжающейсядепигментации относятся нечеткие границы очагов или появление новыхточечныхдепигментированныхучастков.Стабильныеочагихарактеризуются четкой границей [Speeckaert R., van Geel N., 2017].Акрофациальное витилиго представляет собой форму заболевания,при которой очаги депигментации расположены исключительно на лице,кожеголовы,кистяхистопах.Впоследствиизаболеваниеможетраспространиться на другие участки кожи, повторяя таким образом картинугенерализованного витилиго [Shen C.
et al., 2016].Универсальноевитилигопредставляетсобойредкийвариантнесегментарного витилиго. Данная форма характеризуется генерализованнойдепигментацией, захватывающей ≥80% поверхности тела, при этом могутнаблюдаться ограниченные участки репигментации [Speeckaert R., van GeelN., 2017].При сегментарном витилиго очаги депигментации расположены наодной стороне тела и не пересекают срединную линию. Кроме того, присегментарной форме чаще наблюдается раннее вовлечение волосяныхфолликулов (лейкотрихия), быстрое увеличение очагов в остром периоде споследующим стабильным течением.
В редких случаях развиваетсянесколько сегментарных очагов витилиго [Speeckaert R., van Geel N., 2017].Витилиго диагностируют на основании клинических признаков и спомощьюлампыВуда,котораяпредставляетсобойисточникультрафиолетового излучения А с длиной волны 365 нм. Также для24выявленияимониторингапрогрессированияочаговдепигментациииспользуется отраженная конфокальная микроскопия in vivo [Ardigo M.
et al.,2007].При затруднениях в дифференциальной диагностикегистопатологическоеисследование.Вкоже,проводитсяпораженнойвитилиго,выявляется скудная инфильтрация и полное отсутствие меланоцитов [KimY.C. et al., 2008]. Меланоциты в пигментированном крае очага витилиго, какправило, крупнее нормальных клеток, их отличительной характеристикойявляется наличие дендритоподобных отростков, заполненных меланиновымигранулами, а также выраженная вакуолизация цитоплазмы [Montes L.F. et al.,2003].Согласно результатам, полученным Gokhale B.B. et al. (1983), которыеизучили74образцакожипациентовсвитилиго,характернымигистологическими признаками заболевания являются отсутствие пигмента исупрабазальная вакуолизация клеток, воспалительные изменения (болеехарактерные для свежих очагов), дегенеративные изменения (болеехарактерныедлянаблюдавшиесявстарых92%очагов),случаев,периваскулярныеуменьшениетолщиныинфильтраты,эпидермиса,дегенерация потовых, сальных желез и волосяных фолликулов, а такжедегенеративные изменения, затрагивающие нервы и нервные окончания,наблюдавшиеся соответственно в 78 и 91% случаев.1.5 Современные подходы к лечению витилигоЛечениеособенностямивитилигоявляетсяпатогенезаэтогокомплекснойзаболевания.задачейСогласновсвязисрезультатамсистематического обзора Cochrane, исследования методов терапии витилигоотличаются высокой гетерогенностью [Hossain C.
et al., 2016; Whitton M. etal., 2016]. В настоящее время лечение витилиго проводится на основании25консенсусных рекомендаций [Gawkrodger D.J. et al., 2008; Taieb A. et al.,2013].1.5.1 Медикаментозная терапия витилигоСогласнорезультатамоткрытыхисследований,системнаякортикостероидная терапия останавливает прогрессирование витилиго [Lee J.et al., 2016; Radakovic-Fijan S. et al., 2001]. В рандомизированныхклинических исследованиях (РКИ) показано, что УФ и топическая терапиякортикостероидамииингибиторамикальциневринаприводяткрепигментации пораженной кожи [Anbar T.S. et al., 2006; Boniface K. et al.,2017; Ho N. et al., 2011; Nicolaidou E.
et al., 2007; Whitton M. et al., 2016].Внутриочаговые инъекции кортикостероидов используются в лечениимногих заболеваний кожи и подкожной клетчатки. Механизм действияглюкокортикоидов заключается в иммуносупрессии за счет подавленияактивности Т- и В-лимфоцитов, снижения выработки ряда цитокинов (ИЛ-1,ИЛ-2,интерферонагамма)икомпонентовкомплемента,сниженияколичества Fc-рецепторов иммуноглобулинов, опосредованного угнетениятранскрипционного фактора NF-kB [Шарафутдинова Л.А., Ломоносов К.М.,2014; Ягофаров Ф.Ф. и др., 2013].Продемонстрирована эффективность метода в лечении гнезднойалопеции и ногтевого псориаза [Chu T.W. et al., 2015; Nantel-Battista M.
et al,2014]. В то же время информация об эффективности внутрикожноговведения кортикостероидов ограничена. Наиболее часто для инъекцийиспользуетсятриамцинолонацетонид–малорастворимыйпрепарат,медленно всасывающийся после инъекции и практически не имеющийсистемного влияния. В клинической практике используется препарат вконцентрации 2,5 мг/мл [Шарафутдинова Л.А., Ломоносов К.М., 2014; KandilE., 1970; Vasistha L.K., Singh G., 1979].26Хорошие результаты были получены рандомизированном плацебоконтролируемом исследования, в котором оценивалась безопасность иэффективность внутриочаговых инъекций триамцинолона ацетонида влечении витилиго.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
