Диссертация (1140142), страница 3
Текст из файла (страница 3)
и др., 2012; Тальникова Е.Е., 2017;Усовецкий И.А. и др., 2010; Shen C. et al., 2016; Spritz R.A., Andersen G.H.,2017].Некоторые генетические маркеры, ассоциированные с витилиго,затрагивают те или иные гены, контролирующие деятельность врожденногоиммунитета [Jin Y. et al., 2012; Shen C.
et al., 2016; Spritz R.A., 2012]. Врезультате в ответ на повреждение меланоцитов происходит активациянатуральных киллеров и усиливается экспрессия провоспалительных белков,в частности, белков теплового шока (HSP), а также провоспалительныхцитокинов, основными из которых являются ИЛ-1 бета, ИЛ-6 и ИЛ-8[Бабешко О.А. и др., 2012; Даниелян Э.Е. и др., 2007; Шарафутдинова Л.А.,Ломоносов К.М., 2015; Levandowski C.B. et al., 2013; Mosenson J.A. et al.,2013; Toosi S. et al., 2012; van den Boorn J.G. et al., 2016; Xie H. et al., 2016; YuR. et al., 2012].Инфламмосомыпредставляютсобойбелковыекомплексы,образуемые макрофагами и нейтрофилами, играющие существенную роль вразвитии воспалительной реакции [Пирожков С.В., Литвицкий П.Ф., 2018].Активация инфламмосом приводит к секреции ИЛ-1β и ИЛ-18 этимиклетками. Согласно данным литературы, повышенная активность белка15NLRP1, ключевого компонента инфламмосом, наблюдается в кератиноцитах,окружающих очаги витилиго.
Были выявлены гаплотипы NLRP1, которыеассоциированы с повышенным риском развития витилиго [Levandowski C.B.et al., 2013].Кератиноциты и меланоциты являются основными популяциямиклетокэпидермисаиформируюттакназываемыеструктурно-функциональные единицы эпидермиса – эпидермальные пролиферативныеединицы (ЭПЕ), которые отвечают за пигментацию кожи [Lee A.Y., 2012; LeeH.S.
et al., 2015; Marie J. et al., 2014]. При этом один меланоцит можетвзаимодействоватьснесколькимикератиноцитами,передаваяимсинтезированный пигмент. Меланоциты являются единственными клетками,способными синтезировать меланосомы - специфические внутриклеточныеорганеллы, содержащие меланин и специфические ферменты, такие кактирозиназа и литические ферменты - кислотозависимые гидролазы, которыенеобходимы для созревания меланина и для связи между меланоцитами икератиноцитами [Cichorek M. et al., 2013; Ebanks J.P.
et al., 2013].Механизм переноса меланосом от меланоцитов в кератиноциты ещёнедостаточно изучен. Предполагают возможность его реализации черезсинапсоподобную структуру между меланоцитами и кератиноцитами.Кератиноциты экспрессируют активируемый протеазами рецептор 2-го типа(protease activated receptor 2, PAR2), который участвует в переносемеланосом, опосредуя их фагоцитоз этой клеточной популяцией [Van DenBossche K. et al., 2006]. Перенесенный в кератиноцит меланин образует кэпструктуру, которая окружает ядра клеток и защищает генетический материалот УФ-излучения.
Одним из видимых эффектов этого физиологическогопроцесса является гиперпигментация кожи в ответ на интенсивноевоздействие солнечного света. В соответствии с этим механизмом очевидныэтнические различия в экспрессии PAR2 – синтез его, действительно, болеевыражен в темной коже, чем в светлой, что подчеркивает фундаментальную16роль данного рецептора в регуляции пигментации кожи [Babiarz-Magee L. etal., 2004].Таким образом, межклеточная сигнализация между кератиноцитами имеланоцитами регулируется различными факторами роста и цитокинами, анарушение взаимодействия между этими двумя популяциями клеток можетвызыватьдегенеративныеиммунных/аутоиммунныхявленияреакций,вкожеактивируемыхиразвитиевоспалительнымиагентами [Lotti T.
et al., 2014; Nasti T.H., Timares L., 2012]. Подобныенарушения, вероятно, лежат в основе патогенеза витилиго.1.3 Иммунологические аспекты витилиго. Роль цитокинов ифакторов роста в патогенезе заболеванияВ настоящее время общепризнанной является роль иммунологическихнарушенийвпатогенезевитилиго.Установлено,чтоклеточно-опосредованный иммунный ответ играет роль как в апоптозе кератиноцитов,так и в апоптозе меланоцитов. CD8+ T-клеточная инфильтрация выступает вкачестве одного из звеньев патогенеза витилиго. CD8+ (цитотоксические, Ткиллеры) T-лимфоциты ответственны за апоптоз меланоцитов и, проникая вобласть витилиго, приводят к полной гибели меланоцитов.
Кроме того,показано,чтоCD8+T-лимфоцитыспособнывызыватьапоптозкератиноцитов в неповрежденной коже, усиливая нарушения взаимодействиймежду кератиноцитами и меланоцитами [van den Boorn J.G. et al., 2009; Wu J.et al., 2013].Вышеописанные эффекты, вероятно, опосредованы цитотоксическимиТ-лимфоцитами, которые продуцируют провоспалительные цитокины, такиекак фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерферон гамма (ИФН-γ).Эти цитокины усиливают процесса апоптоза в кератиноцитах, что17подчеркивает роль воспаления в развитии и распространении витилиго [vanden Boorn J.G. et al., 2009].Конечнымзвеномпатогенезавитилигоявляетсяразрушениемеланоцитов цитотоксическими (CD8+) Т-лимфоцитами [van den Boorn J.G.et al., 2009]. Несмотря на то, что аутореактивные CD8+ лимфоцитывыявляются у здоровых людей, они, как правило, анергичны.
Повышеннаяактивностьцитотоксическихлимфоцитовупациентовсвитилигообусловлена уменьшением количества регуляторных Т-лимфоцитов, приэтом показано, что степень снижения количества этих лимфоцитовкоррелирует с активностью заболевания [Dwivedi M.
et al., 2013].Секретируемые цитокины выступают в роли сигнальных молекул,позволяющих обнаружить поврежденные меланоциты, что особенно важно,поскольку эпидермис лишен кровеносных сосудов [Rork J.F. et al., 2016].Цитотоксические лимфоциты секретируют интерферон-γ, ФНО и ИЛ-17 привзаимодействииспептидами,регулирующимидифференцировкумеланоцитов [van den Boorn J.G. et al., 2009]. У больных витилигонаблюдаются повышенные концентрации интерлейкинов -1β, 2, 17, 22, 23 и33 [Elela M.A.
et al., 2013; Tembhre M.K. et al., 2013]. В некоторыхисследованиях продемонстрировано, что в коже пациентов с витилигоотмечается повышенная концентрация ИЛ-17, которая ассоциируется свысокой активностью инфламмосом [Zhou L. et al., 2015].Важную роль в патогенезе витилиго играют и хемокины - малыебелковые молекулы, выступающие в роли хемоаттрактантов и управляющиемиграцией Т-лимфоцитов и других клеток иммунной системы.
Показано, чтов коже и крови животных и пациентов с витилиго значительно повышеныконцентрации интерферона-гамма и интерферон-зависимых хемокинов, втом числе хемокинов семейства CXC (CXCL 9 и 10) [Rashighi M. et al., 2014;Regazzetti C. et al., 2015; Wang X.X. et al., 2016].В доклинических исследованиях доказано, что интерферон-гамма иCXCL10 являются ключевыми факторами прогрессирования витилиго [Harris18J.E.
et al., 2012; Rashighi M. et al., 2014]. Было показано, что интерферонгамма вызывает депигментацию не только опосредованно, но и напрямую засчет подавления меланогенеза и запуска апоптоза меланоцитов [Yang L. et al.,2015]. Wang X.X. et al. (2016) продемонстрировали, что концентрацияCXCL10 у пациентов с витилиго напрямую коррелирует с активностьюзаболевания и значительно снижается при эффективном лечении.В целом для витилиго характерны нарушения иммунологическогобаланса, причем главным образом это выражается дисбалансом продукциицитокинов, которые секретируются T-хелперами 1 (Th1) и Т-хелперами 17(Th17) (ФНО-α, ИФН-γ, интерлейкинов (ИЛ)-1, 2, 6, 8, 17) и цитокинами,которые секретируются Т-регуляторными клетками (Treg) и Т-хелперами 2(Th2) (ИЛL-4). Гиперпродукция цитокинов Th1 связана с аутоиммуннымизаболеваниями, а витилиго, как было отмечено выше, по патогенезусоответствуетаутоиммуннойпатологииихарактеризуетсяналичиемвоспалительного компонента [Roychoudhuri R.
et al., 2014; Yu H.S. et al.,1997]. Экспрессия генов семейства ИЛ-10 и, следовательно, экспрессиямРНК генов этого семейства является еще одним важным фактором развитиявитилиго, особенно на ранних стадиях. В частности, высокие уровни ИЛ-22обнаруживаются в популяции Th17 мононуклеарных клеток периферическойкрови этих больных, усиливая аутоиммунный ответ при развитии витилиго испособствуянарушениювзаимодействиямеждукератиноцитамиимеланоцитами [Reimann E. et al., 2012]. Схематически роль цитокинов в этихвзаимодействиях представлена на рисунке 1.1.19Рисунок 1.1 Роль цитокинов в нарушениях взаимодействий междукератиноцитами и меланоцитами при витилигоУстановлено, что в развитии витилиго играют и нарушения балансанейропептидов.
Дофамин оказывает токсическое действие на меланоциты,что приводит к хронической активации протеинкиназы B (Akt), вызваннойокислительным стрессом, с последующим апоптозом клеток [Choi H.R. et al.,2010; Reimann E. et al., 2012]. Усиление процессов перекисного окислениялипидоввобластидепигментированногопятнаинактивируетацетилхолинэстеразу с последующим увеличением уровня активногоацетилхолина, что приводит к разрушению и депигментации меланоцитов.Ацетилхолин оказывает ингибирующее действие на фермент дофамин-bгидроксилазу, и по этой причине дофаминовый цитотоксический эффектусиливается.
что способствует созданию прооксидативной положительнойобратной связи. Все вышеперечисленное вызывает гибель меланоцитов[Shajil E.M. et al., 2006].20В коже кортиколиберин усиливает секрецию проопиомеланокортина(ПОМК) и его производных пептидов, таких как меланинконцентрирующийгормон (MCH). Рецептор меланинконцентрирующего гормона-1 (MCHR1)экспрессируется меланоцитами, поэтому в случае гибели меланоцитов (чтопроисходит при витилиго) нарушается взаимодействие MCH с собственнымрецептором, в связи с чем происходит нарушение процессов пигментациикожи. Другой пептид, являющийся производным ПОМК, препроноцицептин,гиперэкспрессируется в области депигментированного пятна, изменяяиммуномодуляцию и вызывая воспалительные явления в коже [Reimann E.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
